Nuovo studio di fase 3 per BNT324 nel carcinoma prostatico metastatico resistente alla castrazione

BNT324 (DB-1311) sta emergendo rapidamente come uno dei nuovi agenti più promettenti nel carcinoma prostatico metastatico resistente alla castrazione (mCRPC), con un pacchetto di dati insolitamente solido per un anticorpo-farmaco coniugato di prima classe diretto contro B7-H3, ora sufficientemente convincente da giustificare uno studio di fase 3 testa-a-testa contro il docetaxel. Il motivo dell’attenzione è semplice: si osservano tassi di risposta, controllo di malattia e sopravvivenza libera da progressione in pazienti pesantemente pretrattati più simili a quelli di un farmaco di linea precoce che a un’opzione di salvataggio, e questo senza alcuna preselezione molecolare oltre alla presenza di mCRPC.

Nel programma di fase 1/2, la coorte CRPC rappresentava esattamente il tipo di popolazione in cui i farmaci di solito faticano: mediana di 3 linee precedenti di terapia sistemica, con quasi tutti i pazienti già trattati con docetaxel e agenti ormonali di nuova generazione, e una quota significativa esposta anche a inibitori PARP, terapia radioligandica con lutezio-177 PSMA e immunoterapia.

In questo contesto, un tasso di risposta obiettiva di circa il 42% (con risposte confermate in aumento nel tempo man mano che le immagini maturavano) rappresenta un segnale molto forte, soprattutto considerando che il controllo di malattia è stato raggiunto in circa il 95% dei pazienti valutabili e che la sopravvivenza libera da progressione radiografica mediana si è avvicinata a 8–9 mesi. Questi numeri sono almeno paragonabili a quelli attesi con agenti consolidati utilizzati più precocemente nella sequenza terapeutica, motivo per cui il farmaco è stato inserito in un percorso di fast-track dalla FDA per il mCRPC.
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Ciò che colpisce davvero è la coerenza del beneficio tra i sottogruppi, piuttosto che un effetto “di nicchia” limitato a una piccola fetta molecolarmente definita. Pazienti con quattro o più linee precedenti hanno comunque mostrato risposte e, soprattutto, tassi molto elevati di stabilizzazione della malattia. Anche coloro che avevano già ricevuto inibitori PARP, Lu-177 o immunoterapia hanno mantenuto un beneficio clinicamente significativo con BNT324, con un controllo di malattia praticamente universale in questi sottogruppi. Questo rende il farmaco interessante non solo come potenziale concorrente degli standard attuali, ma anche come strumento di sequenziamento inseribile dopo quasi tutte le terapie di base oggi disponibili, senza evidenti meccanismi di resistenza crociata che ne annullino l’efficacia.
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La durata del controllo è altrettanto importante per l’impatto nel mondo reale. Una rPFS mediana superiore a 8 mesi in una popolazione di questo tipo suggerisce che BNT324 non stia semplicemente generando risposte fugaci, ma stia mantenendo la malattia sotto controllo per un periodo significativo, e la durata della risposta non era ancora stata raggiunta al momento dell’ultima analisi. Se a questo si sovrappone l’attività biochimica—importanti riduzioni del PSA in una quota rilevante di rispondenti e alti tassi di PSA50+ nei report iniziali—emerge il quadro di un farmaco che sta realmente rimodellando la biologia tumorale, più che rimandare l’inevitabile. Questo è il tipo di segnale che cambia il modo in cui gli oncologi pensano alla collocazione di una terapia nell’algoritmo di trattamento.

Il profilo di sicurezza è un altro elemento che rende il potenziale particolarmente attraente. Per un ADC che trasporta un carico di tipo inibitore della topoisomerasi I, la tossicità appare sorprendentemente gestibile. Eventi ematologici e nausea sono comuni, ma per lo più di basso grado; le riduzioni di dose si attestano intorno al 10–15% e le interruzioni per tossicità sono nell’ordine di poche unità percentuali, senza decessi correlati al trattamento osservati nella coorte prostatica.

Studio clinico.