Studio di fase 3 su opevesostat, un inibitore di CYP11A1, nel mCRPC

Opevesostat, un inibitore di CYP11A1 di prima classe, blocca il primo passaggio della produzione degli ormoni steroidei, eliminando tutti i ligandi in grado di attivare recettori degli androgeni mutati nel carcinoma prostatico metastatico resistente alla castrazione (mCRPC). Lo studio di fase 3 MK-5684-004 lo mette a confronto con gli agenti ormonali di nuova generazione standard (NHA, come abiraterone, enzalutamide, …) in un contesto di switch terapeutico in 1.500 pazienti progrediti dopo un NHA precedente, con endpoint di rPFS e OS stratificati per lo stato mutazionale del dominio di legame del recettore degli androgeni (AR-LBD).
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I dati di fase 1/2 dello studio CYPIDES hanno mostrato risposte PSA50 nel 73,7% dei pazienti AR-LBD+ contro l’8,7% nei wild-type, confermando la specificità del biomarcatore in mCRPC pesantemente pretrattato (mediana di oltre 3 linee precedenti).

La conferma farmacodinamica è stata inequivocabile: il testosterone è diventato non rilevabile nell’87% dei pazienti entro la prima settimana, insieme alla soppressione di pregnenolone, androstenedione, DHEAS, cortisolo, aldosterone e 11-chetotestosterone. La reversibilità alla sospensione ha ulteriormente confermato il profilo pulito del farmaco.

L’insufficienza surrenalica si è verificata nel 13,3% dei casi (gestibile con idrocortisone); altri eventi avversi includevano anemia (38%) e affaticamento (30-38%). La PFS mediana all’imaging è stata di 5 mesi, con un tasso di controllo di malattia del 70%.
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Se i pazienti AR-LBD+ mostreranno una OS superiore rispetto allo switch con NHA, opevesostat potrebbe diventare una terapia di precisione per il 20-25% dei pazienti con mCRPC post-NHA.

Studio clinico.