Studio Clinico di Fase 2: JSB462 (Luxdegalutamide) in Combinazione con Abiraterone per mHSPC

Nota:non possiamo essere sicuri al 100%, ma sembra che JSB462 sia il nuovo nome di ARV-766.

Un nuovo farmaco sperimentale chiamato luxdegalutamide, noto anche come JSB462 (o anche ARV-766), offre un barlume di speranza nella lotta contro questa difficile malattia. Luxdegalutamide è una chimera mirata alla proteolisi (PROTAC), una nuova classe di farmaci progettata per affrontare il cancro alla prostata degradando il recettore degli androgeni (AR), un motore chiave della crescita tumorale.
A differenza delle terapie tradizionali come abiraterone o enzalutamide, che bloccano la segnalazione di AR, luxdegalutamide adotta un approccio più diretto legandosi all’AR e reclutando il sistema ubiquitina-proteasoma del corpo per distruggerlo completamente, compresi i mutanti resistenti come T878, H875 e L702H, che si trovano fino al 24% dei pazienti con cancro alla prostata metastatico resistente alla castrazione (mCRPC). Questa capacità di colpire sia l’AR wild-type che quello mutante lo rende un candidato promettente per i pazienti con mHSPC, in particolare quelli a rischio di sviluppare resistenza ai trattamenti standard.
Il meccanismo di luxdegalutamide è sia innovativo che preciso. Agendo come un ponte molecolare, collega l’AR a una ligasi E3 dell’ubiquitina, marcando il recettore per la degradazione nel proteasoma, il sistema di smaltimento delle proteine della cellula. In modelli animali, come gli xenotrapianti LNCaP e VCaP, luxdegalutamide ha dimostrato un’inibizione della crescita tumorale dose-dipendente, anche in tumori insensibili all’enzalutamide, suggerendo che potrebbe offrire benefici significativi per i pazienti con mHSPC dove il mantenimento del controllo ormonale è fondamentale.

Attualmente, luxdegalutamide è in fase di valutazione in uno studio clinico di Fase II, randomizzato, in aperto, multicentrico (EudraCT 2024-520156-22) per uomini con mHSPC. Lo studio testa luxdegalutamide a due dosi — 100 mg o 300 mg assunti per via orale una volta al giorno — in combinazione con abiraterone (1000 mg al giorno), rispetto agli inibitori standard della via AR (abiraterone o enzalutamide). L’obiettivo è valutare l’efficacia, la sicurezza, la tollerabilità e la farmacocinetica per determinare la dose ottimale per un futuro studio di Fase III.

Mentre i dati specifici per l’mHSPC sono ancora in arrivo, le informazioni provenienti da uno studio correlato di Fase 1/2 (NCT05067140) per l’mCRPC forniscono i primi indizi sul potenziale di luxdegalutamide. In quello studio, i pazienti con mutazioni di AR come L702H hanno mostrato un tasso di risposta PSA50 del 43% (una riduzione del 50% o più dei livelli di antigene prostatico specifico), con 5 pazienti su 7 che hanno raggiunto questo traguardo a dosi di 100–600 mg al giorno. Gli effetti collaterali comuni includevano affaticamento (25%), nausea (22%) e vomito (11%), che erano generalmente lievi (grado 1 o 2), indicando un profilo di sicurezza gestibile. Questi risultati sono incoraggianti per i pazienti con mHSPC, poiché la combinazione con abiraterone, che riduce la produzione di androgeni, potrebbe migliorare la degradazione dell’AR da parte di luxdegalutamide, ritardando potenzialmente la progressione della malattia e migliorando la qualità della vita.

Per i pazienti con mHSPC, che spesso affrontano la sfida della progressione della malattia nonostante la sensibilità ormonale iniziale, la capacità di luxdegalutamide di colpire i mutanti di AR resistenti potrebbe essere un punto di svolta. La somministrazione orale del farmaco offre anche convenienza, consentendo ai pazienti di assumerlo a casa senza la necessità di visite ospedaliere, il che è un vantaggio significativo per coloro che gestiscono una condizione cronica. Inoltre, il suo meccanismo mirato può comportare meno effetti collaterali non mirati rispetto alle terapie tradizionali, sebbene lo studio in corso chiarirà l’entità di eventuali tossicità alle dosi testate.
Il contesto più ampio dello sviluppo di luxdegalutamide evidenzia il suo potenziale nel soddisfare le esigenze insoddisfatte nel trattamento del cancro alla prostata. La resistenza alle terapie mirate all’AR è un ostacolo importante, in particolare man mano che i pazienti progrediscono verso stadi più avanzati come l’mCRPC. Degradando l’AR, luxdegalutamide potrebbe ripristinare la sensibilità alle terapie ormonali, offrendo una nuova speranza per gli uomini con mHSPC prima che la loro malattia diventi resistente alla castrazione.

Studio clinico.