Progressi preclinici nel sequenziamento degli inibitori di CDK4/6 e PARP

Gli scienziati dell’Istituto di Oncologia Vall d’Hebron (VHIO) hanno fatto una significativa scoperta preclinica che potrebbe aprire la strada a miglioramenti nel trattamento del carcinoma prostatico metastatico.

In questo studio, condotto su vari modelli di carcinoma prostatico in vitro e in vivo, inclusi xenotrapianti derivati da pazienti, è stato dimostrato che le cellule del carcinoma prostatico sviluppano un fenotipo senescente dopo l’inibizione di CDK4/6, che può essere specificamente bersagliato con composti senolitici.

Gli inibitori di CDK4/6, farmaci che hanno rivoluzionato il trattamento di alcuni tumori mammari, hanno mostrato potenzialità negli studi iniziali sul carcinoma prostatico, ma non hanno fornito benefici sostanziali nei trial clinici, soprattutto se usati da soli o in combinazione simultanea con altri farmaci. Superando l’attenzione agli effetti immediati del farmaco, il team di ricerca del VHIO ha scoperto un cambiamento biologico cruciale nelle cellule tumorali prostatiche trattate con inibitori di CDK4/6: una sottopopolazione di queste cellule entra in uno stato dormiente simile alla senescenza, in cui sopravvivono alla terapia “ibernandosi”. Queste cellule dormienti possono eludere il trattamento e causare successivamente la recidiva tumorale.

Il lavoro del team ha evidenziato una duplice opportunità. In primo luogo, la combinazione di inibitori di CDK4/6 con terapie senolitiche, farmaci progettati per eliminare queste cellule senescenti, potrebbe ridurre significativamente le recidive eliminando le cellule che altrimenti rimarrebbero nascoste durante la terapia. Ancora più rilevante, dopo la cessazione della terapia con inibitori di CDK4/6, queste cellule tumorali dormienti diventano altamente sensibili agli inibitori di PARP, una classe di farmaci mirati già approvati per alcuni tumori prostatici. Questa sensibilità crea una finestra critica di opportunità durante la quale gli inibitori di PARP possono esercitare potenti effetti antitumorali.

Importante, lo studio ha chiarito che la somministrazione simultanea di inibitori di CDK4/6 e PARP inibitori non raggiunge questo beneficio. Invece, sequenziare le terapie—usando prima gli inibitori di CDK4/6 per indurre lo stato di dormienza e poi applicando gli inibitori di PARP dopo la sospensione della prima terapia—genera un “colpo a uno-due” marcato che consente un controllo tumorale significativamente migliorato. Questo approccio sfrutta il periodo in cui le cellule tumorali accumulano danni al DNA dopo la sospensione degli inibitori di CDK4/6, rendendole particolarmente vulnerabili alla successiva inibizione di PARP.

Questi risultati offrono un cambio di paradigma su come potrebbero essere progettate le terapie combinate per il carcinoma prostatico metastatico, enfatizzando il tempismo e la vulnerabilità biologica piuttosto che la semplice somministrazione contemporanea o la combinazione di farmaci. Non solo questo fornisce una nuova opportunità per gli inibitori di CDK4/6 nel carcinoma prostatico, ma apre anche la strada a strategie di trattamento sequenziali simili in altri tumori con problemi di resistenza farmacologica.

Fonte.