AB-3028, una terapia CAR T a doppio antigene con logica AND e resistente al TGF-β

AB-3028 rappresenta un approccio di nuova generazione alla terapia CAR T nei tumori solidi, adattato alle sfide specifiche del carcinoma della prostata metastatico resistente alla castrazione. Le cellule CAR T, trasformative nelle neoplasie ematologiche, hanno incontrato difficoltà nei tumori solidi a causa dell’espressione antigenica eterogenea, dei rischi on-target off-tumor, di citochine soppressive come il TGF-β e della stimolazione cronica che porta all’esaurimento cellulare. AB-3028 è stato progettato per contrastare queste barriere attraverso una cassetta di DNA non virale a tre moduli che integra selettività tumorale, resistenza al microambiente tumorale (TME) e persistenza funzionale.

Al centro di AB-3028 vi è una porta logica AND sequenziale che richiede il riconoscimento di due antigeni prima della piena attivazione, una strategia pensata per limitare la tossicità off-tumor e ridurre la fuga da singolo antigene. Imponendo una sequenza a due segnali, questo meccanismo restringe la finestra terapeutica: le cellule tumorali che co-esprimono gli antigeni selezionati innescano un’attività potente, mentre le cellule che esprimono un solo antigene provocano una risposta minima. A completamento di questo sistema vi è un modulo shRNA–miR che riduce l’espressione di FAS e TGFβR2, con l’obiettivo di diminuire l’apoptosi mediata da FasL e di disaccoppiare le cellule CAR T dalla soppressione del TGF-β, due assi inibitori dominanti nel microambiente del carcinoma della prostata e nello stroma osseo. Il terzo elemento, un attivatore sintetico di via di segnalazione, è progettato per rafforzare la persistenza funzionale delle cellule T sotto ripetute esposizioni antigeniche, sostenendo la fitness metabolica e la resistenza all’esaurimento.

La valutazione preclinica si è sviluppata lungo tre pilastri: biologia degli antigeni, fedeltà della logica e durata funzionale sotto la pressione del TME. L’espressione degli antigeni tumorali è stata inizialmente valutata mediante IHC in campioni di pazienti con mCRPC e in linee cellulari, per definire bersagli fisiologici e pattern di co-espressione. La specificità per il doppio antigene è stata poi testata in vitro utilizzando cellule bersaglio ingegnerizzate per esprimere singoli antigeni o la combinazione di entrambi, e in vivo mediante un rigoroso modello xenotrapianto a doppio fianco, in cui tumori a singolo antigene e a doppio antigene crescono su fianchi opposti. In questi saggi, AB-3028 ha mostrato una forte attività contro le cellule a doppio antigene e un’attività minima contro i controlli a singolo antigene, fornendo evidenza che la porta sequenziale funziona come previsto e riduce il rischio di attivazione off-tumor.

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