Pacritinib in partecipanti con mCRPC che esprimono STAT5 (POSTPONE)

Per partecipare allo studio di fase 2 POSTPONE che valuta pacritinib nel carcinoma della prostata avanzato, i pazienti devono presentare metastasi fortemente positive per l’attivazione di STAT5; in particolare, una biopsia tumorale recente deve dimostrare la presenza di STAT5 nucleare in oltre il 5% delle cellule tumorali.

Lo studio si basa su solidi dati di laboratorio e clinici che identificano la via JAK2-STAT5 come un motore chiave della resistenza agli inibitori della segnalazione del recettore degli androgeni (ARSI) nel carcinoma della prostata metastatico resistente alla castrazione. Le terapie ARSI possono paradossalmente indurre l’attivazione del circuito di feed-forward JAK2-STAT5, che a sua volta amplifica JAK2 e sostiene la crescita tumorale persistente anche in presenza di blocco androgenico. È rilevante notare che circa un terzo di questi tumori sviluppa un’amplificazione del gene STAT5, alimentando ulteriormente questo circuito di resistenza.

Richiedendo la conferma dell’attivazione di STAT5 come criterio di inclusione — una strategia informata da evidenze precedenti secondo cui solo questo sottogruppo molecolare rispondeva negli studi precedenti — lo studio POSTPONE persegue un approccio altamente personalizzato. L’obiettivo è interrompere selettivamente questo asse nei pazienti più probabilmente responsivi, utilizzando pacritinib, un potente inibitore di JAK2/IRAK1 con un profilo di sicurezza favorevole derivato dagli studi nelle neoplasie ematologiche. Dati preliminari hanno mostrato che il blocco di JAK2-STAT5 induce apoptosi nei modelli di carcinoma della prostata sopravvissuti alla terapia ARSI, supportando il razionale biologico di questo studio mirato.

Studio clinico.