Studio di fase 1: 177Lu-DGUL più pembrolizumab (Keytruda) nel mCRPC

È in corso uno studio clinico cardine per valutare la sicurezza e l’efficacia della combinazione di terapia radioligandica con lutezio (177Lu) DGUL e pembrolizumab (Keytruda) nel trattamento del carcinoma della prostata metastatico resistente alla castrazione in pazienti che sono progrediti dopo terapie mirate al recettore degli androgeni ma non hanno ancora ricevuto chemioterapia. Lo studio arruola uomini con tumori positivi al PSMA (antigene di membrana specifico della prostata), con progressione di malattia confermata da criteri di imaging e di laboratorio. I partecipanti ricevono il radioligando in monoterapia, somministrato quattro volte a intervalli di sei settimane, oppure la combinazione con pembrolizumab, somministrato fino a 18 volte con lo stesso schema.

Denominato KEYNOTE-G28, lo studio è stato avviato come la prima combinazione radioligando-immunoterapia mai condotta in Corea, confrontando la combinazione con DGUL in monoterapia per valutare sicurezza, riduzione tumorale e benefici di sopravvivenza.

Al centro del meccanismo d’azione, 177Lu-DGUL si lega al PSMA sovraespresso sulle cellule tumorali prostatiche, erogando radiazioni beta mirate che danneggiano il DNA tumorale, risparmiando al contempo i tessuti sani grazie a un compatto linker a base di tiourea che riduce l’esposizione renale rispetto a concorrenti come Pluvicto. Questo agente ha mostrato risultati rilevanti nella fase 2 in monoterapia, con un tasso di risposta tumorale del 35,9% alle scansioni standard e dell’81% secondo criteri PET, inclusi quasi il 9% di remissioni complete (dati superiori ai benchmark dello studio VISION di Pluvicto). Pembrolizumab, l’inibitore di PD-1 commercializzato come Keytruda, stimola i linfociti T contro il tumore ma ha mostrato scarsa efficacia come singolo agente nel carcinoma della prostata, con risposte di circa il 5% in pazienti non selezionati; precedenti lavori dell’UCSF con il simile 177Lu-PSMA-617 hanno dimostrato che una singola dose di radiazione di “priming” seguita da mantenimento con Keytruda ha indotto risposte nel 56% dei pazienti.

La sicurezza rappresenta l’obiettivo primario, valutata tramite il monitoraggio degli eventi avversi e delle tossicità dose-limitanti durante un follow-up di sei mesi, mentre gli endpoint secondari includono la sopravvivenza libera da progressione radiografica, la sopravvivenza globale a un anno, riduzioni del PSA superiori al 50%, punteggi di qualità di vita tramite questionari EORTC e una dettagliata dosimetria dell’assorbimento delle radiazioni nei tumori rispetto agli organi sani. I criteri di esclusione comprendono precedenti trattamenti con inibitori dei checkpoint immunitari, patologie autoimmuni attive o metastasi cerebrali che richiedono steroidi.

La radiazione emessa dal lutezio-177 induce una morte cellulare immunogenica, rilasciando segnali di pericolo che richiamano le cellule immunitarie e aumentano l’espressione di PD-L1, preparando il tumore all’azione di potenziamento dei linfociti T da parte di pembrolizumab, come dimostrato nella pubblicazione dell’UCSF su Lancet Oncology, in cui la somministrazione sequenziale ha superato l’uso concomitante. DGUL, grazie alla sua biodistribuzione favorevole al tumore, potrebbe amplificare questa sinergia riducendo al contempo gli effetti collaterali salivari e renali osservati con Pluvicto.

Studio clinico.