Blocco metabolico nel cancro della prostata: riposizionare gli inibitori SGLT2 come terapia antitumorale e cardioprotettiva duale

Gli inibitori SGLT2, noti come farmaci per il diabete quali dapagliflozin e canagliflozin, mostrano un potenziale promettente contro il cancro della prostata (e altri tumori solidi) attraverso un’interruzione metabolica mirata che sfrutta la dipendenza delle cellule tumorali dal glucosio. I tumori prostatici sovraesprimono frequentemente i trasportatori SGLT2, consentendo un’eccessiva captazione di glucosio che alimenta l’effetto Warburg, in cui le cellule tumorali convertono il glucosio in lattato anche in presenza di ossigeno per sostenere una rapida proliferazione. Bloccando questi trasportatori, gli inibitori SGLT2 privano le cellule tumorali della loro principale fonte energetica, riducendo i livelli intracellulari di ATP del 40-50% e forzando il ricorso a vie ossidative inefficienti che inducono morte cellulare.

Nei modelli di cancro della prostata come le cellule PC3, il dapagliflozin inibisce specificamente il Complesso I della catena di trasporto degli elettroni mitocondriale, compromettendo la respirazione e destabilizzando le membrane mitocondriali, mentre attiva AMPK, un sensore energetico centrale che arresta il ciclo cellulare nella fase G1/S e promuove l’apoptosi. Studi di randomizzazione mendeliana forniscono evidenze genetiche che l’inibizione di SGLT2 riduce il rischio complessivo di cancro della prostata con un odds ratio di 0,56 (IC 95% 0,38-0,82), estendendo la protezione sia alle forme avanzate sia a quelle a esordio precoce, indipendentemente dallo stato diabetico. Ciò suggerisce un’attività antitumorale intrinseca oltre il controllo glicemico, poiché l’espressione di SGLT2 correla con un comportamento tumorale più aggressivo e una sopravvivenza peggiore.

Uno studio clinico pilota cruciale presso la Washington University School of Medicine valuta il dapagliflozin in neoadiuvante in 24 uomini con cancro della prostata localizzato ad alto rischio, somministrando 5 mg al giorno per sei settimane prima della prostatectomia radicale. Gli endpoint primari riguardano tollerabilità e sicurezza secondo i criteri CTCAE v5.0, mentre quelli secondari includono la riduzione tumorale valutata con risonanza magnetica, i tassi di necrosi e biomarcatori metabolici come glucosio, C-peptide, HbA1c e glucagone, esplorando direttamente l’impatto del farmaco sul metabolismo tumorale.

La sinergia preclinica rafforza ulteriormente questo potenziale: combinare gli inibitori SGLT2 con chemioterapia o immunoterapia affronta la resilienza metabolica del cancro della prostata e il suo microambiente immunosoppressivo. L’attivazione di AMPK conseguente al blocco di SGLT2 sopprime la segnalazione mTOR/PI3K/AKT (iperattiva nel cancro della prostata resistente alla castrazione) e riduce l’esaurimento delle cellule T indotto dall’ipossia che limita l’efficacia degli inibitori dei checkpoint. In coorti oncologiche più ampie di pazienti diabetici, l’uso di SGLT2 durante l’immunoterapia ha ridotto la mortalità per tutte le cause dal 59% al 21% (p=0,002), senza casi di cardiotossicità come la miocardite, una complicanza comune delle terapie per il cancro della prostata.

La sicurezza rimane favorevole per i pazienti con cancro della prostata, che spesso presentano rischi cardiovascolari legati alla deprivazione androgenica o alla chemioterapia. Ampie meta-analisi confermano che gli inibitori SGLT2 riducono l’incidenza complessiva di cancro (RR 0,35; IC 95% 0,33-0,37) senza aumentare il rischio specifico prostatico, riducendo al contempo i ricoveri per scompenso cardiaco.

Studio clinico.