Risultati preliminari di uno studio di fase 1 su MRT-2359 più enzalutamide nel mCRPC

MRT-2359 è una compressa orale che induce la degradazione di proteine oncogeniche chiave, inclusi il recettore degli androgeni (AR), MYC e la ciclina D1, bloccando un passaggio fondamentale della traduzione dell’informazione genetica. Questo approccio è mirato al carcinoma prostatico metastatico resistente alla castrazione, dove mutazioni dell’AR nel dominio di legame del ligando permettono la crescita tumorale nonostante farmaci come enzalutamide.

Entro settembre 2025, 18 pazienti con mCRPC pesantemente pretrattato e malattia misurabile hanno ricevuto MRT-2359 (dose bassa, 21 giorni on e 7 off) in combinazione con enzalutamide a dose piena. Tutti avevano fallito terapie ormonali, chemioterapia con docetaxel e spesso anche la terapia con lutezio-177 PSMA.

Gli effetti collaterali sono stati per lo più lievi: affaticamento (circa un terzo dei pazienti), diarrea (circa un quarto) e nausea (circa un quarto). Un solo caso di mucosite severa ha portato alla sospensione del trattamento.

I risultati più impressionanti si sono osservati in tre pazienti con mutazioni confermate dell’AR LBD: tutti hanno ottenuto una riduzione del PSA ≥50% (due ≥90%), due hanno mostrato una riduzione significativa delle lesioni (-62% per 10 cicli e -61% in corso), mentre il terzo ha avuto malattia stabile con riduzione del 20% per oltre 8 cicli. Dei restanti 15 senza tali mutazioni, cinque hanno ottenuto malattia stabile per 2–8+ cicli, senza importanti riduzioni del PSA.

Per i pazienti con carcinoma prostatico avanzato resistente alle terapie standard, MRT-2359 rappresenta una potenziale nuova strategia, agendo direttamente sulla degradazione dell’AR mutato anziché limitarne il blocco funzionale. Le risposte osservate dopo fallimento di lutezio ed enzalutamide ne sottolineano il potenziale nei casi più difficili, dove i test genomici potrebbero identificare i pazienti con maggiore probabilità di beneficio.

Clinical trial.