Studio TALAPRO-2: Aggiornamento dei Risultati Finali per le Mutazioni HRR (BRCA, ATM,…)
Lo studio TALAPRO-2 ha rivelato che la combinazione di talazoparib (TALA), un inibitore di PARP, con enzalutamide (ENZA), un inibitore del recettore degli androgeni, migliora significativamente gli esiti per gli uomini con cancro alla prostata metastatico resistente alla castrazione (mCRPC) che presentano mutazioni nella riparazione per ricombinazione omologa (HRRm).
Lo studio TALAPRO-2 aveva precedentemente dimostrato che TALA + ENZA migliorava la sopravvivenza libera da progressione radiografica (rPFS) e la sopravvivenza globale (OS) rispetto a ENZA con placebo (PBO) in pazienti mCRPC HRRm-positivi. Quest’ultima analisi approfondisce ulteriormente, esaminando come specifiche mutazioni del gene HRR influenzino l’efficacia di questa combinazione, fornendo spunti per strategie di trattamento personalizzate.
Lo studio ha randomizzato 399 pazienti HRRm-positivi 1:1 a ricevere TALA (0,5 mg al giorno) più ENZA (160 mg al giorno) o ENZA con placebo. Lo stato HRRm è stato determinato utilizzando un pannello di 12 geni HRR (HRR12), testato tramite saggi clinici (FoundationOne CDx e FoundationOne Liquid CDx), incorporando registrazioni di DNA tumorale e tumorale circolante (ctDNA). I pazienti con mutazioni BRCA1/2 co-occorrenti sono stati esclusi dalle analisi non-BRCA per isolare gli effetti specifici del gene. Gli endpoint di efficacia includevano il tasso di risposta globale (ORR), la rPFS e la OS, valutati attraverso sottogruppi di geni HRR chiave: BRCA1, BRCA2, PALB2, CDK12, ATM e CHEK2.
I risultati sono stati convincenti.
Per tutti i pazienti HRRm, TALA + ENZA ha superato ENZA + PBO in tutti gli endpoint: l’ORR è stato del 69,4% contro il 39,1% (odds ratio [OR] 0,28, IC al 95%: 0,13–0,61), la rPFS mediana è stata di 30,7 contro 12,3 mesi (hazard ratio [HR] 0,47, IC al 95%: 0,36–0,62) e la OS mediana è stata di 45,1 contro 30,8 mesi (HR 0,60, IC al 95%: 0,46–0,78).I benefici sono stati più pronunciati nei pazienti con mutazioni BRCA2, con un ORR dell’86,4% contro il 31,0% (OR 0,07, IC al 95%: 0,01–0,35), rPFS non raggiunta contro 10,9 mesi (HR 0,25, IC al 95%: 0,15–0,42) e OS non raggiunta contro 28,5 mesi (HR 0,47, IC al 95%: 0,29–0,76).
Benefici simili in termini di rPFS e OS sono stati osservati per le mutazioni BRCA1 e PALB2, sebbene le piccole dimensioni del campione (n=8 per braccio) abbiano limitato le valutazioni dell’ORR.
Per tutti i pazienti HRRm, TALA + ENZA ha superato ENZA + PBO in tutti gli endpoint: l’ORR è stato del 69,4% contro il 39,1% (odds ratio [OR] 0,28, IC al 95%: 0,13–0,61), la rPFS mediana è stata di 30,7 contro 12,3 mesi (hazard ratio [HR] 0,47, IC al 95%: 0,36–0,62) e la OS mediana è stata di 45,1 contro 30,8 mesi (HR 0,60, IC al 95%: 0,46–0,78).I benefici sono stati più pronunciati nei pazienti con mutazioni BRCA2, con un ORR dell’86,4% contro il 31,0% (OR 0,07, IC al 95%: 0,01–0,35), rPFS non raggiunta contro 10,9 mesi (HR 0,25, IC al 95%: 0,15–0,42) e OS non raggiunta contro 28,5 mesi (HR 0,47, IC al 95%: 0,29–0,76).
Benefici simili in termini di rPFS e OS sono stati osservati per le mutazioni BRCA1 e PALB2, sebbene le piccole dimensioni del campione (n=8 per braccio) abbiano limitato le valutazioni dell’ORR.
Anche i pazienti con mutazioni CDK12 ne hanno beneficiato, con un ORR del 63,6% contro il 22,2% (OR 0,16, IC al 95%: 0,01–1,61), rPFS di 19,3 contro 13,8 mesi (HR 0,36, IC al 95%: 0,19–0,70) e OS di 36,4 contro 22,8 mesi (HR 0,41, IC al 95%: 0,23–0,74).Le mutazioni ATM hanno mostrato miglioramenti notevoli con TALA + ENZA: ORR del 75,0% contro il 33,3% (OR 0,17, IC al 95%: 0,02–1,32), rPFS di 30,4 contro 18,3 mesi (HR 0,66, IC al 95%: 0,37–1,18) e OS di 45,1 contro 39,5 mesi (HR 0,70, IC al 95%: 0,38–1,29). Le mutazioni CHEK2 hanno avuto benefici più modesti: ORR del 53,3% contro il 42,9% (OR 0,66, IC al 95%: 0,07–5,59), rPFS di 24,8 contro 18,3 mesi (HR 0,65, IC al 95%: 0,34–1,22) e OS di 34,2 contro 39,5 mesi (HR 0,96, IC al 95%: 0,51–1,81). I restanti sei geni HRR12 non hanno potuto essere valutati in modo significativo a causa della bassa prevalenza delle mutazioni.
La capacità della combinazione di colpire i tumori con deficit di riparazione del DNA, in particolare quelli con mutazioni BRCA2 e CDK12, è in linea con il meccanismo degli inibitori di PARP, che sfruttano le carenze nella riparazione del DNA per indurre la morte delle cellule tumorali, potenziata dal blocco del recettore degli androgeni da parte di ENZA.
I punti di forza dello studio includono la sua robusta dimensione del campione (399 pazienti) e i test prospettici HRRm, ma ha delle limitazioni. Lepiccole dimensioni del campione per BRCA1 e PALB2 (n=8 per braccio) hanno limitato le valutazioni dell’ORR, riducendo la potenza statistica.Inoltre, lanatura esplorativa dell’analisi significa che i risultati generano ipotesi, richiedendo ulteriore convalida nelle analisi degli endpoint pianificate.
Lascia un Commento
Vuoi partecipare alla discussione?Sentitevi liberi di contribuire!