Nuovo studio svela il meccanismo alla base dell’esaurimento dei linfociti T, offrendo nuove prospettive per l’immunoterapia del cancro alla prostata

Un gruppo di ricerca del Comprehensive Cancer Center della Ohio State University ha identificato una causa cruciale del fallimento di molte immunoterapie oncologiche: l’esaurimento dei linfociti T indotto da un nuovo meccanismo di stress cellulare chiamato TexPSR (proteotoxic stress response in T-cell exhaustion). Pubblicato sulla prestigiosa rivista Nature, lo studio rivela un “shock proteotossico” nei linfociti T esauriti, provocato dall’accumulo di proteine mal ripiegate che compromettono la capacità del sistema immunitario di combattere i tumori. Questa scoperta apre possibilità significative per migliorare l’efficacia delle immunoterapie, anche nel carcinoma prostatico, una neoplasia in cui tali trattamenti hanno storicamente fornito risultati limitati.

I linfociti T sono essenziali nel riconoscere e distruggere le cellule tumorali, ma in molti pazienti questi “guerrieri immunitari” diventano esauriti e perdono la loro efficacia. Il nuovo pathway TexPSR è alla base di questo fenomeno, costringendo i linfociti T in un ciclo dannoso di sintesi proteica eccessiva che porta all’accumulo tossico di proteine mal ripiegate. A differenza delle normali risposte allo stress cellulare, che proteggono la cellula riducendo la produzione proteica, TexPSR la amplifica, causando la formazione di granuli di stress e aggregati che avvelenano i linfociti T. Questo “shock proteotossico” si è rivelato un fattore chiave del fallimento immunitario in diversi tipi di cancro, tra cui polmone, vescica, fegato e leucemie.

Il trattamento del carcinoma prostatico ha compiuto notevoli progressi con le terapie ormonali e i farmaci a bersaglio specifico, ma ha incontrato difficoltà con approcci immunoterapici come gli inibitori dei checkpoint o le terapie cellulari adottive, a causa del microambiente tumorale immunosoppressivo e della disfunzione dei linfociti T. L’identificazione di TexPSR e del suo ruolo nel disattivare le cellule immunitarie apre nuove possibilità per superare questi ostacoli nelle neoplasie prostatiche.

Neutralizzando i principali fattori che attivano TexPSR, i ricercatori sono riusciti a ripristinare la funzionalità dei linfociti T in modelli preclinici, con un marcato miglioramento della risposta all’immunoterapia. Nel carcinoma della prostata, dove l’esaurimento dei linfociti limita l’efficacia dei trattamenti immunitari, modulare questa risposta proteotossica potrebbe potenziare la capacità del sistema immunitario di riconoscere e distruggere le cellule tumorali.

Poiché il meccanismo è stato validato in molteplici tipi di tumore, lo studio offre solide basi per lo sviluppo di immunoterapie di nuova generazione, progettate per superare l’esaurimento dei linfociti T e rendere l’immunoterapia più efficace e duratura.

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