Dalle cellule T alle cellule B: la prossima generazione di vaccini oncologici personalizzati

Un team di ricerca del Korea Advanced Institute of Science and Technology (KAIST) ha sviluppato un nuovo modello di intelligenza artificiale che potrebbe cambiare il modo in cui vengono progettati i vaccini oncologici personalizzati. Per decenni, la maggior parte delle strategie vaccinali contro il cancro si è concentrata sull’addestramento delle cellule T del sistema immunitario ad attaccare rapidamente e direttamente i tumori, ottenendo riduzioni tumorali ma spesso senza garantire una protezione duratura. Il limite di questo approccio è l’elevata efficacia nel breve termine, a fronte di una capacità relativamente scarsa di generare una memoria immunitaria a lungo termine, fondamentale per prevenire le recidive.

Al centro di questo lavoro vi sono i neoantigeni, frammenti proteici generati da mutazioni presenti esclusivamente nel tumore e assenti nei tessuti sani. Questi neoantigeni agiscono come “impronte digitali” uniche per il cancro di ciascun paziente e rappresentano bersagli ideali per il sistema immunitario perché realmente estranei all’organismo. I vaccini oncologici personalizzati mirano a insegnare al sistema immunitario a riconoscere questi neoantigeni, così da attaccare le cellule che li esprimono e, idealmente, ricordarli per anni.

Il sistema immunitario adattativo ha due grandi bracci: le cellule T e le cellule B. Le cellule T possono riconoscere e uccidere le cellule tumorali che espongono specifici antigeni sulla loro superficie, motivo per cui la maggior parte dei vaccini attuali è progettata per attivare cellule T citotossiche. Le cellule B, invece, producono anticorpi che circolano nel sangue e nei tessuti, marcano le cellule anomale per la distruzione e, soprattutto, generano cellule della memoria a lunga vita in grado di rispondere rapidamente se lo stesso antigene ricompare in futuro. Evidenze crescenti in immuno-oncologia mostrano che una robusta immunità mediata dalle cellule B e la presenza di strutture linfoidi terziarie nei tumori sono fortemente associate a migliori risposte all’immunoterapia e a una sopravvivenza più lunga.
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L’innovazione chiave del KAIST è un framework di IA capace di predire quali neoantigeni non solo attivano le cellule T, ma inducono anche una forte risposta delle cellule B. Per costruire questo sistema, il team ha addestrato modelli su dataset molto ampi, comprendenti centinaia di migliaia di peptidi testati per il legame anticorpale e centinaia di milioni di sequenze di recettori delle cellule B (BCR). Apprendendo i pattern di interazione strutturale tra peptidi mutati e BCR, l’IA può stimare quali neoantigeni siano più “visibili” alle cellule B e capaci di generare risposte anticorpali e di memoria robuste. In pratica, il flusso di lavoro inizia con il sequenziamento del tumore del paziente, l’identificazione delle mutazioni uniche del cancro e la successiva valutazione, tramite IA, di ciascun neoantigene per l’immunogenicità sia T che B. Solo quelli con elevata reattività prevista in entrambi i bracci immunitari vengono selezionati per il vaccino personalizzato.
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I ricercatori hanno validato l’approccio in diversi modi. Negli esperimenti preclinici, i vaccini arricchiti con neoantigeni reattivi per le cellule B hanno prodotto risposte immunitarie antitumorali più forti e un miglior controllo della crescita rispetto ai vaccini progettati esclusivamente sulla base delle previsioni per le cellule T. Quando le cellule B venivano sperimentalmente eliminate nei modelli animali, il beneficio terapeutico dei vaccini diminuiva e i volumi tumorali aumentavano, dimostrando direttamente il ruolo essenziale delle cellule B nell’effetto antitumorale. Il team ha inoltre analizzato migliaia di campioni tumorali del The Cancer Genome Atlas, osservando che le mutazioni previste come altamente reattive per le cellule B erano sottorappresentate nei tumori reali, coerentemente con l’idea che il sistema immunitario abbia già “selezionato negativamente” molte delle varianti più visibili alle cellule B. Infine, rianalizzando i dati di diversi studi sui vaccini oncologici personalizzati, è emerso che l’inclusione di neoantigeni reattivi per le cellule B correlava con esiti clinici migliori rispetto a un approccio focalizzato solo sulle cellule T.
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Questo lavoro, pubblicato su Science Advances alla fine del 2025, è descritto come il primo framework di IA che ottimizza congiuntamente la selezione dei neoantigeni per risposte delle cellule B e delle cellule T nel contesto della vaccinazione oncologica personalizzata. Il team di ricerca ha indicato che sono in corso i preparativi per una sottomissione IND (Investigational New Drug) alla Food and Drug Administration statunitense, con l’obiettivo di avviare studi clinici di fase precoce intorno al 2027. Se avrà successo, il concetto passerà da prova di principio accademica a piattaforma clinica, in cui il vaccino di ciascun paziente viene progettato classificando computazionalmente le mutazioni tumorali in base alla loro capacità di coinvolgere l’intero sistema immunitario adattativo.
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Sebbene la piattaforma sia pensata per molteplici tipi di tumore, le implicazioni per il carcinoma prostatico sono rilevanti. Strategie vaccinali per il carcinoma prostatico, inclusi approcci personalizzati basati sui neoantigeni, sono già in fase di studio in pazienti con malattia localmente avanzata o oligometastatica, con l’obiettivo di sfruttare il sistema immunitario per controllare la diffusione micrometastatica e ritardare o prevenire la progressione. L’integrazione di una progettazione centrata sulle cellule B, come quella sviluppata dal KAIST, potrebbe migliorare la qualità e la persistenza delle risposte vaccinali nel carcinoma prostatico, soprattutto in combinazione con standard terapeutici esistenti come la deprivazione androgenica, la radioterapia o gli inibitori dei checkpoint.
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