Studio di fase 1/2: valemetostat più darolutamide nel mCRPC

Uno studio clinico di fase 1/2 che indaga valemetostat (DS-3201b), un inibitore duale di EZH1/2, in combinazione con darolutamide nel carcinoma della prostata metastatico resistente alla castrazione (mCRPC) è in procinto di avviare l’arruolamento dei partecipanti. Lo studio mira a valutare la sicurezza, la tollerabilità e l’efficacia preliminare della combinazione in uomini la cui malattia è progredita nonostante precedenti inibitori della via del recettore degli androgeni (ARPI). Con un arruolamento previsto di 60 pazienti suddivisi in due coorti, lo studio pone l’accento sull’oncologia di precisione attraverso biopsie tumorali obbligatorie e analisi dei biomarcatori.

Lo studio interventistico richiede la prosecuzione della terapia di deprivazione androgenica (ADT) e suddivide i partecipanti in bracci di trattamento in base a marcatori genetici. Gli endpoint primari si concentrano sulle tossicità dose-limitanti, sulla dose massima tollerata e sulla dose raccomandata per la fase 2 (RP2D) durante la parte di fase 1, per poi passare a misure di efficacia come la sopravvivenza libera da progressione radiografica nella fase 2. Gli endpoint secondari includono il tasso di risposta globale, la durata della risposta e la riduzione dell’antigene prostatico specifico (PSA), valutati secondo i criteri PCWG3. I pazienti ricevono valemetostat per via orale (escalation di dose da 50 a 200 mg al giorno) in associazione a darolutamide, somministrata sotto forma di compresse rivestite con film in condizioni di digiuno. Il disegno dello studio prevede biopsie fresche pre-trattamento, salvo controindicazioni, consentendo la valutazione farmacodinamica della riduzione di H3K27me3 e l’assegnazione delle coorti guidata dai biomarcatori.

Lo studio è condotto presso numerosi centri internazionali, con contatti disponibili tramite ClinicalTrials.gov e registri collaborativi.

Valemetostat colpisce il complesso repressivo Polycomb 2 (PRC2) inibendo sia EZH1 che EZH2, riducendo i segni repressivi H3K27me3 che silenziano geni oncosoppressori come CDKN2A. Nel carcinoma della prostata, la sovraespressione di EZH2 favorisce la resistenza agli ARPI sopprimendo la trascrizione del PSA, promuovendo la plasticità di linea verso fenotipi neuroendocrini e consentendo funzioni pro-tumorali non canoniche indipendenti dal PRC2. L’inibizione duale previene la compensazione di EZH1 osservata con i soli inibitori di EZH2, ottenendo una regressione tumorale superiore nei modelli preclinici. Darolutamide, un potente antagonista del recettore degli androgeni, completa questo approccio bloccando forme di AR sovraespresse o varianti prevalenti nel mCRPC. L’inibizione dell’AR interferisce inoltre con l’assemblaggio del complesso EZH2-PRC2, potenzialmente esacerbando l’attività patologica di EZH2, rendendo il blocco combinato delle due vie sinergico nel superare la resistenza, ridurre la transizione epitelio-mesenchimale e ritardare la differenziazione neuroendocrina.

Con opzioni limitate per i pazienti con mCRPC dopo il fallimento di ARPI e chemioterapia, questa combinazione affronta i driver epigenetici della resistenza che interessano quasi tutti i casi avanzati. Il profilo di sicurezza già consolidato di valemetostat nelle neoplasie ematologiche — principalmente trombocitopenia e anemia gestibili, senza tossicità sovrapposte a darolutamide — ne supporta la fattibilità. I primi dati nei tumori solidi, inclusa l’attività antitumorale nei tumori INI1-negativi, rafforzano l’espansione nel carcinoma della prostata. Con l’attivazione dei centri di arruolamento a livello globale, questo studio potrebbe ridefinire le strategie di seconda linea nel mCRPC, sfruttando le approvazioni giapponesi di valemetostat nei linfomi per accelerarne lo sviluppo. Sono attesi aggiornamenti su dosaggio e dati iniziali di sicurezza con il completamento delle coorti.

Studio clinico.