I degradatori Helicon mostrano un nuovo percorso nella terapia del carcinoma della prostata

In uno degli avanzamenti più rilevanti per la biologia del carcinoma della prostata degli ultimi anni, un nuovo degradatore basato su peptidi ha ottenuto un’eliminazione potente e selettiva del fattore di trascrizione ERG, un driver oncogenico a lungo considerato irraggiungibile dalla chimica medicinale. Questa scoperta ha sovvertito le visioni convenzionali sulla “druggability” nei carcinomi della prostata positivi alla fusione TMPRSS2–ERG, che rappresentano quasi la metà di tutti i casi e sono frequentemente associati a malattia aggressiva. Inducendo una deplezione di oltre il 90% della proteina ERG in molteplici modelli animali, questo risultato farmacologico fornisce la prima validazione funzionale del fatto che ERG non è solo un marcatore distintivo di questi tumori, ma anche una loro vulnerabilità terapeutica.

La classe di agenti Helicon che ha reso possibile questo successo si basa su scaffold peptidici elicoidali stabilizzati, capaci di legarsi direttamente a superfici proteiche storicamente resistenti alle piccole molecole. In questo caso, il degradatore Helicon si lega a ERG e recluta simultaneamente una ligasi E3, marcando il fattore di trascrizione per la degradazione mediata dal sistema ubiquitina–proteasoma. Questo meccanismo ingegnerizzato realizza ciò che decenni di chimica basata su inibitori non sono riusciti a ottenere, l’eliminazione diretta di un driver oncogenico specifico di linea responsabile della deregolazione dell’espressione genica nelle cellule prostatiche.

Nei modelli murini di carcinoma della prostata con fusione TMPRSS2–ERG, sia xenotrapianti sia derivati da paziente, una singola somministrazione del degradatore Helicon di ERG ha determinato una soppressione persistente dell’attività di ERG per almeno una settimana. A valle, trascritti regolati da ERG come *ARHGDIB* sono risultati repressi e i programmi genici bersaglio di MYC sono stati marcatamente attenuati, segnali molecolari di quiescenza oncogenica. La conseguenza è stata una forte inibizione della crescita tumorale, validando per la prima volta ERG come dipendenza farmacologicamente colpibile.

Le implicazioni per lo sviluppo terapeutico sono significative. Le fusioni di ERG non sono solo correlate a esiti clinici peggiori, ma anche alla resistenza ai farmaci diretti contro il recettore degli androgeni e agli inibitori di PARP. Integrando la degradazione di ERG con approcci complementari come i degradatori del recettore degli androgeni, questo targeting su doppio asse potrebbe superare la resistenza adattativa e fornire un controllo tumorale più profondo nel carcinoma della prostata avanzato o resistente alla castrazione. È degno di nota che molecole in fase iniziale provenienti dalla stessa piattaforma Helicon sono in fase di ottimizzazione per degradare specie attivate di AR che eludono il blocco da parte di enzalutamide o darolutamide, suggerendo un orizzonte terapeutico sinergico.

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