Studio UPLIFT: abemaciclib aumenta in sicurezza l’espressione di PSMA per migliorare la terapia a radioligandi nel cancro alla prostata avanzato

Lo studio UPLIFT è uno studio di fase 1/2 che testa una nuova combinazione nel carcinoma prostatico metastatico resistente alla castrazione. I ricercatori dell’Università della California di San Francisco hanno progettato questo trial per potenziare l’efficacia del 177Lu-PSMA-617, una terapia radioligando mirata. Questo farmaco si lega al PSMA, una proteina altamente espressa sulle cellule del cancro alla prostata, e colpisce i tumori con radiazioni, ma funziona meglio nei pazienti con elevata espressione di PSMA alle scansioni, cosa che non vale per tutti. Uno screening genetico CRISPR ha identificato CDK4/6 come regolatore chiave dell’espressione di PSMA. Bloccando CDK4/6 con abemaciclib si aumenta l’espressione di PSMA, rendendo i tumori più “luminosi” alla PET e potenzialmente più sensibili al 177Lu-PSMA-617. La strategia del trial prevede un breve “lead-in” di 14 giorni di abemaciclib prima di ogni dose di radioligando, per potenziare PSMA senza gli effetti collaterali di un’inibizione prolungata di CDK4/6.

Nella fase 1 l’obiettivo principale era la sicurezza. Sono stati selezionati uomini con mCRPC progredito dopo ARSI, con o senza chemioterapia con taxani, ma solo in presenza di malattia PSMA-avid alla PET: almeno tre lesioni con captazione superiore a quella epatica.

I pazienti rappresentavano una popolazione fortemente pretrattata: età mediana 69 anni (60–84), 78% caucasici, PSA basale medio 40,6 ng/mL (range 0–744), e 89% già trattati con taxani. Tutti e nove hanno riportato eventi avversi correlati al trattamento, ma nessuno grave o inatteso.

La tollerabilità è particolarmente rilevante nel mCRPC, dove l’accumulo di terapie spesso porta a tossicità significative. Il breve impulso di abemaciclib evita neutropenia severa o tossicità gastrointestinali tipiche dell’uso continuativo, pur inducendo l’aumento di PSMA. Non sono stati osservati aumenti inattesi di xerostomia o tossicità midollare oltre quanto noto per il 177Lu-PSMA-617. La fase 2 è in corso e valuterà PSA50/90, rPFS e sopravvivenza globale rispetto al radioligando da solo.

Clinical trial.