EvoPAR-PR01: studio di fase III di Saruparib (AZD5305) nel carcinoma prostatico metastatico sensibile alla castrazione

Saruparib (AZD5305), un inibitore di nuova generazione selettivo per PARP1, rappresenta un’evoluzione promettente nella terapia del carcinoma prostatico, in particolare nella malattia metastatica sensibile alla castrazione (mCSPC), attraverso il trial di fase III EvoPAR-PR01 attualmente in corso.

A differenza degli inibitori PARP di prima generazione (PARPi) come olaparib, che colpiscono sia PARP1 sia PARP2, saruparib inibisce e intrappola selettivamente PARP1 nei siti di danno al DNA, risparmiando PARP2 e potenzialmente offrendo un’attività antitumorale più potente con minori tossicità ematologiche e una migliore tollerabilità in combinazione. Questa selettività potrebbe ampliare la finestra terapeutica, consentendo ai pazienti di mantenere dosi ottimali più a lungo, aumentando l’efficacia nei tumori con difetti di ricombinazione omologa (HRRm) ed estendendo il beneficio anche ai casi non-HRRm. Esempi di mutazioni HRR includono BRCA1/2, ATM, PALB2, CHEK2, BARD1, RAD51C, RAD51D, CDK12.

Gli studi preclinici evidenziano la superiore potenza di saruparib: nei modelli xenotrapiantati derivati da pazienti (PDX) di tumori associati a BRCA1/2, ha raggiunto un tasso di risposta completa del 75% rispetto al 37% con olaparib, con una sopravvivenza libera da progressione mediana superiore a 386 giorni contro 90 giorni. Ha inoltre ritardato l’insorgenza di resistenza nei modelli sensibili ai PARPi e risensibilizzato alcuni modelli resistenti quando associato a carboplatino o all’inibitore ATR ceralasertib, mostrando risposte profonde fino al 100% dei casi testati. Nei modelli specifici per il carcinoma prostatico, la combinazione di saruparib con inibitori della via del recettore degli androgeni (ARPI) come enzalutamide ha dimostrato attività sia nei contesti HRRm sia non-HRRm, colmando il gap della letalità sintetica in cui i tumori HRD faticano a riparare le rotture a singolo filamento del DNA, portando al collasso delle forcelle di replicazione e alla morte cellulare.

EvoPAR-PR01 mette alla prova questo potenziale randomizzando circa 1.800 uomini con mCSPC in prima linea, suddivisi in coorti HRRm (~550) e non-HRRm (~1.250), a saruparib più NHA a scelta del medico (abiraterone, darolutamide o enzalutamide) in associazione alla deprivazione androgenica (ADT) versus placebo più NHA. L’endpoint primario, la PFS radiografica, mira a dimostrare la superiorità, con la sopravvivenza globale come endpoint secondario chiave, insieme a outcome riportati dai pazienti come progressione del dolore e qualità di vita. I dati preliminari di fase I/IIa dello studio PETRANHA supportano la fattibilità, riportando tassi di risposta obiettiva dell’88,5% nel mCSPC, del 73,3% nel mCRPC naïve agli ARPI e persino del 25% nel mCRPC precedentemente trattato con ARPI, con un profilo di sicurezza favorevole che consente combinazioni sicure con NHA.

Clinical trial.