La FDA autorizza uno studio di fase 2b su teverelix in pazienti con carcinoma prostatico avanzato ad alto rischio cardiovascolare

Un nuovo studio clinico di fase 2b ha ricevuto dalla FDA l’autorizzazione “study may proceed” per teverelix, un antagonista del GnRH a lunga durata d’azione in valutazione in uomini con carcinoma prostatico avanzato ad alto rischio cardiovascolare. Lo studio è progettato per testare un regime di ottimizzazione della dose di teverelix su un periodo di trattamento di 22 settimane, con l’obiettivo primario di confermare la castrazione medica entro il giorno 29 e di mantenere la soppressione del testosterone fino al giorno 155 con una probabilità superiore al 90%. Lo studio arruolerà circa 40 uomini candidabili alla terapia di deprivazione androgenica, con un punteggio di calcio coronarico superiore a 400 e un rischio cardiovascolare aterosclerotico elevato, inclusi pazienti con recenti eventi cardiovascolari maggiori o aterosclerosi subclinica severa.

Teverelix è formulato come sospensione microcristallina a lunga durata per somministrazione intramuscolare e sottocutanea e agisce come antagonista del recettore del GnRH, bloccando immediatamente il rilascio delle gonadotropine e sopprimendo LH e FSH senza il picco di testosterone tipicamente osservato con gli agonisti tradizionali del GnRH. In questo piano di fase 2b, il regime proposto include una fase di carico iniziale con un’iniezione intramuscolare di 180 mg al giorno 0 più due dosi sottocutanee da 180 mg più avanti nel primo ciclo, per un totale di 540 mg, seguite da dosi di mantenimento di due iniezioni sottocutanee da 180 mg al giorno 29 e successivamente ogni sei settimane fino alla settimana 22.

Lo studio si basa su precedenti ricerche con una versione antecedente dello stesso antagonista del GnRH, valutata in uno studio di fase 2 (TEACh) in uomini con adenocarcinoma prostatico avanzato naïve ad analoghi del GnRH, antagonisti del recettore degli androgeni e inibitori della sintesi degli androgeni. In quel trial, i pazienti ricevevano diverse dosi di carico intramuscolari e sottocutanee—120 mg o 180 mg—seguite da cicli di mantenimento di 4–6 settimane fino a 24 settimane, con endpoint primari focalizzati sulla castrazione a quattro settimane, sul tempo al raggiungimento dei livelli di testosterone di castrazione e sulla soppressione sostenuta di LH e FSH. Le analisi di quel programma indicavano una tollerabilità generale del composto, ma il dosaggio e la formulazione originali non mantenevano in modo consistente una castrazione adeguata, portando a una riformulazione e a un affinamento nell’attuale regime di teverelix.

Un elemento chiave alla base di questo nuovo studio è il riconoscimento che le malattie cardiovascolari rappresentano circa il 30% dei decessi negli uomini con carcinoma prostatico e che la terapia di deprivazione androgenica può aggravare il rischio cardiovascolare pre-esistente. Dati osservazionali suggeriscono che gli uomini ad alto rischio cardiovascolare trattati con agonisti del GnRH possano presentare un’incidenza di eventi cardiovascolari maggiori 5–6 volte superiore rispetto a quelli trattati con antagonisti del GnRH, in particolare nei pazienti con cardiopatia pregressa o aterosclerosi severa. Lo studio di fase 2b attuale prende esplicitamente di mira questo sottogruppo, utilizzando misure oggettive come il punteggio di calcio coronarico e i calcoli del rischio ASCVD per definire l’eleggibilità, e mira a preservare la potenza di soppressione ormonale dell’ADT riducendo al minimo il danno cardiovascolare.

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