Cellule dell’allergia come veicoli per virus oncolitici o farmaci e per stimolare il sistema immunitario

Un team di scienziati in Cina ha trovato un modo per trasformare lo stesso tipo di cellule che causano le allergie in una nuova arma contro il cancro. Il loro lavoro suggerisce che la reazione immunitaria più rapida dell’organismo, normalmente responsabile di orticaria e asma, potrebbe essere reindirizzata per risvegliare il sistema immunitario all’interno dei tumori e aiutare altre terapie oncologiche a funzionare meglio.

La ricerca è stata condotta da scienziati della Zhejiang University e del First Hospital of China Medical University ed è stata recentemente pubblicata sulla rivista Cell. L’idea centrale è riprogrammare i mastociti, cellule immunitarie note soprattutto per il loro ruolo nelle reazioni allergiche, affinché attacchino il cancro invece di reagire a pollini, alimenti o acari della polvere. I mastociti risiedono in tessuti come pelle, polmoni e intestino e sono ricchi di granuli contenenti potenti mediatori infiammatori che possono essere rilasciati in pochi secondi. Questa natura di “risposta rapida” li rende uno strumento interessante, se guidati in modo sicuro e preciso verso i tumori.

Per reindirizzare i mastociti, il team ha utilizzato anticorpi IgE, lo stesso tipo di anticorpo che normalmente riconosce gli allergeni e scatena le allergie. Invece di IgE che si legano a polveri o proteine alimentari, sono state utilizzate IgE che riconoscono proteine presenti sulla superficie delle cellule tumorali, come HER2 in alcuni tumori della mammella. Quando i mastociti vengono “sensibilizzati” con queste IgE specifiche per il tumore, diventano di fatto programmati a vedere il tumore come se fosse un allergene. Una volta infuse nel circolo sanguigno, queste cellule tendono a localizzarsi nei tumori che esprimono l’antigene corrispondente, attivandosi e rilasciando una cascata di segnali infiammatori direttamente all’interno della massa tumorale. Questa reazione locale, simile a un’allergia, modifica il microambiente tumorale. Molti tumori solidi sono considerati “freddi”, cioè invisibili o poco interessanti per le cellule T e per altre cellule immunitarie che potrebbero eliminarli. Inondando improvvisamente il tumore di mediatori e chemochine dei mastociti, le cellule ingegnerizzate trasformano questi tumori freddi in tumori “caldi”, rendendoli più visibili e attrattivi per le cellule T citotossiche. Negli esperimenti preclinici nei topi, questo approccio ha aumentato il numero di cellule T che entrano nel tumore e ha rallentato la crescita tumorale.

Il team è andato oltre, utilizzando i mastociti non solo come amplificatori di segnali ma anche come veicoli viventi per virus oncolitici. Questi virus sono progettati per infettare e distruggere selettivamente le cellule tumorali risparmiando i tessuti sani, ma nel circolo sanguigno sono vulnerabili alla neutralizzazione immunitaria. Caricando adenovirus oncolitici all’interno dei granuli dei mastociti, i ricercatori sono riusciti a “nascondere” i virus durante la circolazione e a rilasciarli solo quando i mastociti venivano attivati all’interno del tumore. In modelli murini di melanoma, cancro della mammella e metastasi polmonari, questa strategia combinata ha attratto più cellule T nel tumore e ha portato a un migliore controllo della crescita tumorale rispetto all’uso dei soli virus.
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È importante sottolineare che il concetto è stato testato anche in un contesto più vicino all’uomo. Gli scienziati hanno utilizzato modelli “umanizzati” con tumori derivati da pazienti che iperesprimono HER2, un recettore frequentemente presente nei tumori mammari aggressivi. Mastociti umani armati con IgE dirette contro HER2 e caricati con virus oncolitici sono stati applicati a questi tumori HER2-positivi. Il trattamento ha aumentato l’attività delle cellule T all’interno del tumore e ne ha ridotto la crescita, suggerendo che gli stessi principi potrebbero essere adattati a pazienti reali se si scelgono i giusti marcatori tumorali e le corrispondenti IgE.

Uno degli aspetti più promettenti di questo lavoro è il suo potenziale di personalizzazione. In teoria, per ogni paziente, i medici potrebbero identificare antigeni chiave presenti sul tumore e generare anticorpi IgE in grado di riconoscerli. I mastociti, ottenuti da una fonte appropriata, potrebbero quindi essere sensibilizzati con queste IgE specifiche per il paziente e caricati con il carico terapeutico prescelto, che si tratti di un virus oncolitico, di un farmaco, di una proteina o persino di una nanomedicina. Questo potrebbe portare a una piattaforma di terapia cellulare “modulare”, in cui lo stesso tipo di mastocita ingegnerizzato può trasportare carichi diversi ed essere adattato a differenti bersagli tumorali.

L’approccio si integra bene anche con le immunoterapie oncologiche esistenti. Molti pazienti non rispondono agli inibitori dei checkpoint e ad altri farmaci immunitari perché i loro tumori rimangono freddi, con pochissime cellule immunitarie al loro interno. Trasformando i tumori in lesioni calde, le terapie basate sui mastociti potrebbero rendere più pazienti eleggibili a beneficiare di questi farmaci consolidati, lavorando in combinazione piuttosto che in sostituzione. I gruppi di ricerca hanno dichiarato che esplorare tali combinazioni è uno dei loro obiettivi futuri, insieme allo sviluppo di metodi pratici per la selezione delle IgE e alla scalabilità della produzione di mastociti terapeutici.

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