Un nano-PROTAC all’orizzonte: combinare degradazione proteica mirata e ferroptosi nel carcinoma prostatico avanzato

Un nuovo studio condotto dalla Wuhan University e dal Renmin Hospital della Wuhan University ha riportato una promettente strategia preclinica per il carcinoma prostatico avanzato, in particolare per il carcinoma prostatico resistente alla castrazione (CRPC). Il lavoro è stato pubblicato online su Angewandte Chemie International Edition, una delle principali riviste internazionali nel campo della chimica.
Lo studio descrive una nuova piattaforma nano-PROTAC progettata per colpire il carcinoma prostatico mediante due meccanismi sinergici: degradazione proteica mirata e sensibilizzazione alla ferroptosi.

L’idea centrale è migliorare la veicolazione e l’efficacia di ARV-771, un composto PROTAC in grado di indurre la degradazione di BRD4, una proteina coinvolta nella crescita tumorale e nella segnalazione del recettore degli androgeni. I farmaci PROTAC rappresentano un approccio terapeutico promettente, ma presentano limitazioni pratiche quali scarsa solubilità in ambiente acquoso, limitata stabilità sistemica e ridotta selettività tumorale. Per superare tali criticità, i ricercatori hanno sviluppato una nanopiataforma denominata ARV@MIL-HA-ss-HA, utilizzando il framework metallo-organico a base di ferro MIL-101 come vettore.

Tale vettore svolge funzioni oltre al semplice trasporto del farmaco. MIL-101 agisce anche come nanozima, ovvero possiede attività enzima-simile. Nel microambiente tumorale, favorisce la generazione di radicali idrossilici a partire dal perossido di idrogeno e la riduzione dei livelli di glutatione, eventi che promuovono la ferroptosi, una forma di morte cellulare ferro-dipendente. Contestualmente, la superficie della nanopiataforma è rivestita con acido ialuronico legato tramite ponti disolfuro, consentendo il targeting del recettore CD44, frequentemente sovraespresso nelle cellule tumorali, e un rilascio del farmaco sensibile agli elevati livelli intracellulari di glutatione.

Il risultato è un sistema a duplice azione. Dopo il raggiungimento del tumore, la nanopiataforma rilascia ARV-771, determinando la degradazione di BRD4 e l’inibizione dei segnali proliferativi tumorali. Parallelamente, la componente MIL-101 promuove la ferroptosi e aumenta la sensibilità cellulare alla morte. Secondo lo studio, tale combinazione ha prodotto una marcata attività antitumorale in modelli cellulari e animali, con maggiore accumulo tumorale, efficace degradazione di BRD4, incremento della ferroptosi e un profilo di biosicurezza accettabile.

Lo studio riveste particolare rilevanza poiché il CRPC rappresenta una delle forme più difficili da trattare. Una volta che il carcinoma prostatico diventa resistente alla terapia di deprivazione androgenica, le opzioni terapeutiche si riducono significativamente e lo sviluppo di resistenza farmacologica è frequente. L’integrazione della tecnologia PROTAC con la ferroptosi mediata da nanozimi potrebbe contribuire a superare tali meccanismi di resistenza in modo più efficace rispetto ai singoli approcci utilizzati separatamente.

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