Mirare a LIG1 con Inibitori di PARP: Un Nuovo Bersaglio Identificato Tramite CRISPR

Un recente studio pre-stampa, pubblicato il 24 dicembre 2024 su The Journal of Clinical Investigation, sta esplorando nuovi modi per trattare il cancro alla prostata resistente alla castrazione (CRPC) concentrandosi sui geni di riparazione del DNA (DRG) oltre ai noti geni della ricombinazione omologa (HRR).

Questa ricerca ha utilizzato screening CRISPR/Cas9 in linee cellulari di cancro alla prostata, combinati con il trattamento con inibitori di PARP (PARPi). Lo studio ha scoperto che le perdite di LIG1, EME1 e FAAP24 agiscono come sensibilizzatori ai PARPi, con questi geni che sono deficitari nel 3-6% dei pazienti con CRPC. La ricerca indica che l’inattivazione congiunta di LIG1 e PARP causa un effetto di letalità sintetica (SL), che porta a stress replicativo, rotture del doppio filamento del DNA e, infine, alla morte cellulare (apoptosi).

Questo effetto SL non è limitato al cancro alla prostata ed è stato osservato anche in altri tipi di tumore, inclusi i tumori del polmone, della mammella e del colon-retto, suggerendo un’ampia applicabilità. I ricercatori ritengono che questo approccio potrebbe essere esteso ai tumori LIG1-funzionali utilizzando un approccio di combinazione farmacologica. Inoltre, la sensibilità delle cellule LIG1-deficienti ai PARPi è stata confermata in vivo.

Lo studio sottolinea l’importanza di determinare lo stato di LIG1, così come di altri DRG non-HRR, per stratificare i pazienti con CRPC e ampliare le loro opzioni di trattamento. Dato che questo studio è attualmente in fase di pre-stampa, vale la pena tenere d’occhio la versione pubblicata. Questa ricerca potrebbe potenzialmente consentire trattamenti contro il cancro più personalizzati ed efficaci, mirando a specifiche vulnerabilità genetiche all’interno dei tumori.

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