Dalle proteine alle vie di segnalazione: il cambio di paradigma di PDGrapher nella scoperta di farmaci

I ricercatori della Harvard Medical School hanno sviluppato un modello di intelligenza artificiale che potrebbe trasformare il modo in cui vengono scoperti i farmaci. Conosciuto come PDGrapher, il sistema va oltre il tradizionale paradigma dello sviluppo farmacologico, che per decenni si è concentrato sull’identificazione e l’inibizione di singole proteine ritenute responsabili della malattia.

Sebbene questo approccio a bersaglio singolo abbia portato a importanti progressi, come gli inibitori delle chinasi che interrompono la proliferazione delle cellule tumorali, spesso fallisce in condizioni regolate da complesse reti di geni e vie di segnalazione. Per superare questo limite, PDGrapher affronta problema inverso: invece di testare come i farmaci alterano le cellule, predice quali set di bersagli molecolari devono essere modulati per ripristinare la funzione cellulare sana.

Costruito come una rete neurale a grafi, PDGrapher mappa le relazioni tra geni, proteine e vie di segnalazione per rivelare strategie terapeutiche. Addestrato su dataset cellulari raccolti prima e dopo il trattamento, il modello ha imparato a distinguere gli stati sani da quelli patologici e a prevedere quali combinazioni di bersagli potrebbero invertire la patologia.

I test di validazione su 19 dataset e 11 tipi di tumore hanno mostrato che PDGrapher riusciva a recuperare bersagli terapeutici noti che erano stati esclusi dall’addestramento. Ha correttamente segnalato KDR (VEGFR2) come fattore chiave nel carcinoma polmonare non a piccole cellule e ha identificato TOP2A, già bersaglio di chemioterapie approvate, come candidato in alcuni tumori. Queste predizioni erano in linea con le evidenze cliniche, rafforzando la capacità del modello di catturare la biologia reale.

Nei benchmark, PDGrapher ha classificato i veri bersagli terapeutici fino al 35% più in alto rispetto ai modelli di IA concorrenti, fornendo predizioni 25 volte più rapide. La sua efficienza deriva dalla previsione diretta dei bersagli che invertano la malattia, invece di condurre screening virtuali esaustivi di librerie di farmaci. Suggerendo combinazioni di bersagli, può anche contribuire a contrastare la resistenza terapeutica, una sfida comune quando i tumori si adattano alle terapie con un singolo agente.

Le prime applicazioni si concentrano su oncologia e malattie neurodegenerative, campi in cui le strategie a bersaglio singolo hanno incontrato difficoltà. Il team sta utilizzando PDGrapher per esplorare terapie per il morbo di Parkinson, con l’obiettivo di ripristinare i neuroni produttori di dopamina, e per il morbo di Alzheimer, intervenendo nelle vie legate alla morte neuronale e alla formazione di placche. Al Massachusetts General Hospital, i collaboratori stanno testando il suo potenziale per la Distrofia-Parkinsonismo legata al cromosoma X, un raro disturbo del movimento.

Importante, PDGrapher è disponibile come software open-source, permettendo ai ricercatori di tutto il mondo di inserire i propri dati cellulari e ottenere predizioni sui bersagli. Questa democratizzazione degli strumenti avanzati di scoperta di farmaci potrebbe accelerare i progressi in diverse aree patologiche, comprese le condizioni rare che spesso ricevono poca attenzione.

Guardando al futuro, il team di Harvard immagina di utilizzare PDGrapher per analizzare i profili cellulari specifici dei pazienti, aprendo la strada a combinazioni di trattamenti personalizzati. Realizzare questa visione richiederà una rigorosa validazione clinica, ma il modello rappresenta un passo significativo verso la medicina di precisione—dove le terapie sono progettate non solo per una malattia, ma per l’architettura molecolare della patologia di ciascun individuo.

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