Degrader AUTOTAC ATB‑238 e ATB‑239 mirano ad AR e AR‑v7 nel cancro alla prostata avanzato

Gli AUTOTAC (Autophagy‑Targeting Chimeras) sono molecole progettate per costringere le cellule tumorali a “ripulire” e distruggere il recettore degli androgeni (AR), un driver chiave della crescita e progressione del cancro alla prostata.
La ricerca più recente su due AUTOTAC di seconda generazione mirati ad AR, ATB‑238 e ATB‑239, mostra che questi composti possono efficacemente degradare non solo l’AR normale ma anche le sue varianti di splicing problematiche, come AR‑v7, che sono spesso responsabili della resistenza al trattamento nel cancro alla prostata castration-resistente (CRPC).

In un lavoro precedente, il team di ricerca ha descritto ATC‑324, il primo AUTOTAC mirato ad AR. Usa enzalutamide, un noto inibitore AR, come “ligando di legame al target” che si aggancia al recettore, mentre un secondo “ligando di targeting dell’autofagia” reindirizza l’AR nella macchineria autofagia-lisosomiale della cellula per la distruzione. I nuovi composti ATB‑238 e ATB‑239 sono versioni migliorate di questo approccio, ingegnerizzate per essere più potenti e stabili, con una capacità più affilata di rimuovere AR e le sue varianti dalla cellula tumorale. I ricercatori hanno testato queste molecole in diversi modelli di cancro alla prostata, incluse cellule AR-null (PC3), linee ormono-sensibili (LNCaP e LAPC4) e modelli CRPC (CWR‑R1 e 22Rv1), che sono noti per esprimere AR‑v7 e altre isoforme associate alla resistenza.

I risultati hanno mostrato che sia ATB‑238 che ATB‑239 hanno ridotto significativamente i livelli di multiple isoforme AR e hanno fortemente soppresso la trascrizione genica guidata da AR, inclusa l’attività guidata da AR‑v7. Questo è importante perché molti uomini con CRPC alla fine smettono di rispondere a enzalutamide e farmaci simili quando AR‑v7 o altre varianti di splicing prendono il controllo della cellula. Nei saggi funzionali, ATB‑238 ha ucciso le cellule di cancro alla prostata AR-positive (LAPC4, CWR‑R1 e 22Rv1) ma ha avuto poco effetto sulle cellule PC3 AR-null, supportando l’idea che la sua citotossicità è specificamente legata alla degradazione di AR piuttosto che a effetti tossici off-target.

Per valutare come queste molecole potrebbero comportarsi nell’osso, il sito più comune di metastasi letale nel cancro alla prostata, il team ha usato un sistema bone‑in‑culture array (BICA) contenente micrometastasi di 22Rv1 incorporate in un microambiente simile all’osso. In questo modello, sia ATB‑238 che ATB‑239 hanno mostrato alta potenza contro le lesioni tumorali, indicando che rimangono efficaci anche nel contesto complesso della malattia associata all’osso. Lo studio ha anche esplorato combinazioni con docetaxel, una chemioterapia standard di cura per il cancro alla prostata avanzato. ATB‑238 ha dimostrato un’uccisione sinergica delle cellule LNCaP e CWR‑R1 quando combinato con docetaxel, aprendo la possibilità che la degradazione AR basata su AUTOTAC possa essere integrata nelle strategie di trattamento esistenti piuttosto che semplicemente sostituirle.

Esperimenti xenograft intra-arterio-iliaci in corso sono ora focalizzati sulla valutazione se questi AUTOTAC possano effettivamente inibire l’insediamento o la crescita delle metastasi ossee in vivo, un importante bisogno clinico insoddisfatto.

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