Risultati Iniziali dello Studio di Fase 2 COMRADE: la Combinazione di Olaparib e Radium-223 Mostra Promesse nell’Estendere la Sopravvivenza Libera da Progressione

Basandosi su uno studio di Fase 1 precedente che ha stabilito una dose raccomandata, nuovi risultati di uno studio di Fase 2 multicentrico (NCT03317392) forniscono la prova che la combinazione dell’inibitore di PARP olaparib con radium-223 può migliorare significativamente gli esiti. Lo studio ha arruolato 120 pazienti con mCRPC e metastasi ossee in 9 centri. I pazienti sono stati randomizzati 1:1 a ricevere olaparib più radium-223 (Braccio A) o solo radium-223 (Braccio B). L’idoneità richiedeva che i pazienti avessero almeno due metastasi ossee, di cui almeno una non avesse ricevuto radiazioni precedenti. I pazienti con metastasi viscerali o linfonodi di grandi dimensioni sono stati esclusi.

L’obiettivo primario dello studio era valutare la sopravvivenza libera da progressione radiografica (rPFS). I risultati hanno mostrato un beneficio significativo per la terapia di combinazione. I pazienti che hanno ricevuto olaparib + radium-223 (Braccio A) hanno avuto una rPFS mediana di 8,6 mesi, rispetto ai soli 4,0 mesi di quelli che hanno ricevuto solo radium-223 (Braccio B). Questa differenza era statisticamente significativa (HR 0,51, IC 80% 0,37-0,70, p bilaterale=0,005).
È importante sottolineare che lo studio ha rilevato che l’aggiunta di olaparib ha migliorato la rPFS indipendentemente dallo stato del gene di riparazione per ricombinazione omologa (HRR) del paziente. Sebbene le alterazioni del gene HRR, in particolare le mutazioni BRCA1/2, siano note per predire la risposta ai soli inibitori di PARP, il beneficio della combinazione è stato osservato in entrambi i gruppi:
• Nei pazienti con alterazioni HRR, la rPFS mediana è stata di 5,5 mesi nel Braccio A contro i 3,8 mesi nel Braccio B (HR 0,52).
• Nei pazienti senza alterazioni HRR, la rPFS mediana è stata di 8,8 mesi nel Braccio A contro i 4,5 mesi nel Braccio B (HR 0,54).

Oltre all’endpoint primario, alcune misure secondarie hanno favorito la combinazione. Mentre i tassi di risposta del PSA e della fosfatasi alcalina e il tempo alla progressione erano comparabili, il tempo al trattamento successivo era notevolmente più lungo per i pazienti nel braccio di combinazione (12,0 mesi) rispetto al braccio con solo radium-223 (7,7 mesi). La combinazione sembrava anche ridurre il tasso di eventi scheletrici sintomatici a 1 anno (11,0% vs. 22,1%). I tassi di sopravvivenza globale a 12 mesi erano simili tra i due bracci (74% vs. 71%).
Per quanto riguarda la sicurezza, la combinazione di olaparib e radium-223 ha dimostrato un profilo di effetti collaterali gestibile, sebbene il tasso di eventi avversi gravi (Grado ≥3) correlati al trattamento fosse più alto con la combinazione.

In sintesi, questo studio di Fase 2 indica che la combinazione di olaparib con radium-223 ritarda significativamente la progressione radiografica nei pazienti con mCRPC con metastasi ossee. Questo beneficio si estende ai pazienti con e senza alterazioni rilevabili del gene HRR. Sebbene la combinazione abbia aumentato alcuni effetti collaterali, questi sono stati considerati gestibili. I risultati supportano un’ulteriore indagine su questa combinazione come potenziale strategia per migliorare gli esiti in questa popolazione di pazienti, e sono attualmente in corso analisi di tessuto e ctDNA seriale.

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