Studio di fase 1/2 per valutare la combinazione gedatolisib più darolutamide nel mCRPC

Gedatolisib, un inibitore della via PI3K/AKT/mTOR, in combinazione con darolutamide, un antagonista del recettore degli androgeni, è in valutazione come opzione terapeutica per il carcinoma della prostata metastatico resistente alla castrazione (mCRPC).
In uno studio clinico di fase 1/2, i pazienti che avevano mostrato progressione dopo precedenti inibitori della segnalazione del recettore degli androgeni hanno ricevuto gedatolisib per via endovenosa una volta alla settimana, alle dosi di 120 mg o 180 mg, in combinazione con darolutamide orale due volte al giorno. Il regime di trattamento prevede tre settimane di terapia seguite da una settimana di pausa. I dati preliminari mostrano un tasso di sopravvivenza libera da progressione radiografica a 6 mesi del 66%, suggerendo una promettente efficacia iniziale in questa popolazione difficile da trattare.

Il meccanismo d’azione di gedatolisib prevede un blocco completo della via PI3K/AKT/mTOR mediante l’inibizione di tutte e quattro le isoforme PI3K di classe I e di entrambi i complessi mTOR (mTORC1 e mTORC2). Questa duplice inibizione mira a superare i meccanismi di resistenza derivanti dall’attivazione compensatoria delle vie di segnalazione, frequentemente osservata nel carcinoma della prostata. Darolutamide completa l’azione agendo sulla segnalazione del recettore degli androgeni, uno dei principali driver della crescita tumorale.

I dati di sicurezza sono favorevoli, senza interruzioni del trattamento né riduzioni di dose dovute a eventi avversi. In particolare, non è stata osservata iperglicemia di grado 3, un effetto collaterale comune di molti inibitori PI3K. Alcuni pazienti hanno sviluppato stomatite, con circa il 10,5% che ha manifestato eventi di grado 2 o 3, risultati comunque gestibili. Lo studio prosegue con l’obiettivo di definire i livelli di dose ottimali e con piani di ampliamento dell’arruolamento per confermare i risultati.

Questi dati posizionano la combinazione gedatolisib-darolutamide come un approccio multitarget promettente nel mCRPC, in grado di colpire simultaneamente le vie ormonali e quelle di segnalazione della crescita.

Fonte.

Studio clinico.