Darolutamide associato a migliori outcome nel mondo reale rispetto a enzalutamide o apalutamide nell’nmCRPC

Un ampio studio real-world nel cancro alla prostata castration-resistente non metastatico (nmCRPC) chiamato DEAR‑EXT, pubblicato su Nature, ha aggiunto nuovi dettagli su come i tre inibitori del recettore degli androgeni (darolutamide, enzalutamide e apalutamide) si comportano al di fuori dei trial randomizzati, usando dati di oltre 1.300 uomini trattati nelle pratiche urologiche statunitensi tra il 2019 e il 2023. L’analisi si basa su uno studio DEAR precedente, estendendo sia il numero di pazienti che il periodo di follow-up a più di due anni, concentrandosi su outcome pratici come quanto a lungo gli uomini rimangono in trattamento, quanto velocemente la malattia progredisce a mCRPC, come i farmaci influenzano i livelli di PSA e quanto appaiono sicuri nella pratica quotidiana. Nel complesso, i dati suggeriscono che darolutamide possa offrire un equilibrio più favorevole di efficacia e tollerabilità rispetto a enzalutamide e apalutamide, anche se lo studio è osservazionale e non un trial randomizzato testa a testa.

Tra i 1.375 pazienti eleggibili, 565 (41%) hanno iniziato con darolutamide, 609 (44%) con enzalutamide e 201 (15%) con apalutamide, e le caratteristiche basali come età, livelli di PSA e punteggio di Gleason erano ampiamente simili tra i gruppi, il che aiuta a ridurre le preoccupazioni che i risultati siano guidati solo da popolazioni fortemente diverse. Dopo aggiustamento statistico per fattori come età, razza, tipo di assicurazione, tempo dalla diagnosi di nmCRPC al trattamento e tempo di raddoppiamento del PSA, darolutamide era associato a un rischio significativamente inferiore di interrompere il primo ARI rispetto a enzalutamide e apalutamide, con hazard ratio di 0,73 e 0,69 rispettivamente, traducendosi in circa un quarto o più di riduzione della probabilità di interrompere il trattamento. La ragione più comune per l’interruzione erano gli eventi avversi, con la stanchezza come il più frequentemente riportato, e il tasso di interruzione guidata dalla stanchezza era più alto nel gruppo enzalutamide rispetto al gruppo darolutamide. Gli eventi avversi emergenti dal trattamento nel complesso erano anche un po’ più frequenti con enzalutamide e apalutamide rispetto a darolutamide, rafforzando l’idea che la tollerabilità possa essere uno dei principali vantaggi di darolutamide in questo contesto.

In termini di controllo della malattia, darolutamide era legato a un rischio inferiore di progressione a cancro alla prostata metastatico castration-resistente, ancora rispetto a enzalutamide e apalutamide, con hazard ratio intorno a 0,63 e 0,72, indicando circa un terzo o tre decimi di riduzione del rischio di passare alla malattia metastatica nel tempo. Le curve di sopravvivenza libera da metastasi si sono separate presto, con i pazienti trattati con darolutamide che avevano probabilità chiaramente più alte di rimanere liberi da metastasi sia a 24 che a 36 mesi: per esempio, la sopravvivenza libera da metastasi stimata a 24 mesi era circa il 72% con darolutamide versus appena sotto il 60% con enzalutamide e il 64% con apalutamide, e a 36 mesi la curva darolutamide rimaneva più alta al di sopra del 60% versus il range medio-alto del 40% per gli altri due farmaci. Il tempo mediano alla metastasi o alla morte non è stato raggiunto per darolutamide in queste analisi, mentre con enzalutamide e apalutamide era nell’ordine del basso-medio range dei 30 mesi, suggerendo ancora che gli uomini che iniziano con darolutamide possono andare più a lungo senza sviluppare metastasi o morire.

Per la risposta al PSA, tra il sottoinsieme di uomini con PSA basale superiore a 1,0 ng/mL, darolutamide ha mostrato cali numericamente più forti rispetto agli altri due agenti. La proporzione di pazienti che raggiungevano almeno un calo del 50% del PSA (PSA50) era circa l’88% con darolutamide versus livelli medio-80% con enzalutamide e l’80% con apalutamide, mentre la proporzione che raggiungeva un calo del 90% o più (PSA90) era circa il 65% con darolutamide versus il 64% con enzalutamide e poco oltre il 60% con apalutamide. La frazione di pazienti che raggiungeva PSA inferiore a 0,2 ng/mL era anche leggermente più alta con darolutamide, che alcuni clinici interpretano come una risposta biochimica più profonda. Questi pattern di PSA sono coerenti con i trial di fase III di ciascun farmaco ma ora provengono da una popolazione molto più ampia del mondo reale, inclusi uomini con diverse comorbilità, età e storie di trattamento precedente che non si qualificherebbero necessariamente per studi controllati.

La sopravvivenza complessiva, sebbene non fosse l’endpoint primario e soggetta alle solite limitazioni dei dati osservazionali, ha anche mostrato una tendenza numericamente favorevole per darolutamide. A 36 mesi, le probabilità di sopravvivenza stimate erano circa il 78% con darolutamide versus il 71% con enzalutamide e il 74% con apalutamide, suggerendo ancora che rimanere in terapia efficace più a lungo possa tradursi in un vantaggio di sopravvivenza, anche se lo studio non era progettato per dimostrarlo con alta potenza statistica. Gli autori sottolineano anche che darolutamide sembra avere un rischio inferiore di interazioni farmaco-farmaco clinicamente rilevanti rispetto agli altri ARI, a causa del suo distinto profilo farmacocinetico e della minore penetrazione nel cervello, il che può spiegare in parte perché meno uomini interrompono il farmaco a causa di effetti collaterali e perché potrebbe essere più facile da combinare con altri farmaci che i pazienti più anziani o complessi spesso assumono. Questo potrebbe importare specialmente nell’nmCRPC, dove molti uomini si sentono altrimenti bene ma affrontano un alto rischio di eventuale diffusione metastatica, quindi l’obiettivo è prevenire la progressione mantenendoli su un regime che possano tollerare per anni.

Allo stesso tempo, lo studio ha importanti limitazioni che non dovrebbero essere ignorate. Poiché è retrospettivo e osservazionale, potrebbero esserci differenze non misurate tra i gruppi, come i medici che scelgono preferenzialmente darolutamide per gli uomini più fragili o anziani, o variazioni nella frequenza delle scansioni o dei controlli del PSA in diverse pratiche.

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