Un degrader molecolare glue duale AR‑V7/AR first-in-class per il cancro alla prostata metastatico castration-resistente

La maggior parte dei trattamenti per il cancro alla prostata oggi mira alla parte della proteina AR che lega gli ormoni, nota come dominio di legame del ligando o LBD. All’inizio questi farmaci come enzalutamide e abiraterone possono ridurre i tumori o rallentare la progressione, ma nel tempo il cancro si adatta e diventa resistente. Questo adattamento è una ragione principale per cui gli uomini con mCRPC alla fine muoiono per la malattia.

Un modo potente con cui il cancro sfugge al trattamento è producendo una forma più corta della proteina AR chiamata AR‑V7, una variante di splicing priva di LBD che attiva ancora gli stessi programmi di crescita e sopravvivenza del recettore full-length. Poiché AR‑V7 non ha bisogno di ormoni per attivarsi, i farmaci che bloccano solo il LBD non riescono a fermarlo. AR‑V7 è ora noto per essere presente in più di tre quarti degli uomini con mCRPC e la sua espressione è fortemente legata alla resistenza a tutti gli inibitori della via AR, ma non esistono farmaci approvati specificamente progettati per mirarlo. Questo crea un grande bisogno clinico insoddisfatto: i clinici possono bloccare l’AR full-length, ma non hanno modo di spegnere AR‑V7 una volta che compare.

Per affrontare questo problema, gli scienziati hanno recentemente condotto un ampio screening di farmaci testando più di 170.000 piccole molecole su cellule di cancro alla prostata che dipendono da AR e AR‑V7 per la sopravvivenza. Da questo screening hanno trovato un nuovo tipo di composto che funziona in modo completamente diverso dai farmaci AR esistenti. Invece di bloccare una tasca sul recettore, questa nuova molecola agisce come un “molecular glue” che causa la distruzione sia dell’AR full-length che di AR‑V7 da parte del sistema di smaltimento dei rifiuti della cellula stessa, la via ubiquitina-proteasoma. È il primo esempio di piccola molecola che può simultaneamente degradare entrambe le forme del recettore in un singolo trattamento, e lo fa con una struttura chimica mai vista prima nei farmaci per il cancro alla prostata.

Negli esperimenti animali, i composti meglio ottimizzati sono stati testati in un modello dove cellule umane di cancro alla prostata note per essere resistenti all’enzalutamide crescono come tumori nei topi (il modello xenograft 22Rv1). In questi tumori resistenti, i nuovi composti hanno fortemente soppresso la crescita tumorale, invertito la resistenza all’enzalutamide, e mostrato efficacia superiore rispetto a ARV‑110, che è attualmente l’unico degrader PROTAC che mira all’AR full-length in sperimentazione clinica. Infatti, il vantaggio di potenza rispetto ad ARV‑110 era superiore a dieci volte, eppure gli animali non hanno perso peso né mostrato segni evidenti di malattia, suggerendo un buon margine di sicurezza. Studi farmacocinetici dettagliati hanno mostrato che il farmaco raggiunge il tumore a livelli efficaci e rimane abbastanza a lungo da mantenere un turnover continuo dei recettori.

All’interno del tessuto tumorale, i ricercatori potevano vedere che i livelli proteici di AR e AR‑V7 scendevano a livelli molto bassi entro 24 ore dall’ultima dose, e questa degradazione quasi completa andava di pari passo con la rapida inibizione della crescita tumorale. Questa stretta correlazione tra perdita di proteina ed effetto sul tumore è esattamente ciò che ci si aspetterebbe da un vero degrader piuttosto che da un semplice inibitore. Ulteriori studi di sicurezza negli animali trattati a diverse dosi e schedule non hanno rivelato nessun danno maggiore agli organi al microscopio, supportando l’idea che questa classe di farmaci possa essere sufficientemente tollerabile da passare ai trial umani.

Per capire quanto sia selettivo il farmaco, il team ha condotto esperimenti di proteomica globale che misuravano l’abbondanza di quasi 10.000 proteine nelle cellule trattate. In questa visione ampia, AR e AR‑V7 si sono classificati tra il top 1% di tutte le proteine significativamente ridotte, mentre quasi tutto il resto è rimasto invariato. Importante, altri recettori nucleari principali come il recettore degli estrogeni, il recettore del progesterone e il recettore dei glucocorticoidi erano in gran parte non influenzati, il che è un grande vantaggio perché interferire con questi recettori può causare gravi effetti collaterali. Questo alto grado di selettività suggerisce che i nuovi degrader potrebbero evitare alcuni dei problemi off-target visti con le precedenti strategie di targeting AR.

Un altro breakthrough chiave sta nel punto in cui il farmaco si lega sulla proteina AR. Invece di mirare al LBD, che è il target abituale dei farmaci AR attuali, i composti si attaccano al dominio N-terminale intrinsecamente disordinato, o NTD, che sporge come una coda non strutturata all’inizio del recettore. Poiché l’NTD è a monte del LBD, colpirlo permette al farmaco di bypassare quasi tutte le mutazioni LBD note che causano resistenza a enzalutamide, abiraterone e agenti simili. I composti lead erano in grado di inibire la crescita di cellule tumorali guidata da multiple isoforme resistenti agli inibitori della via AR clinicamente validate, incluse mutazioni LBD comuni e AR‑V7 stesso. Ciò significa che i nuovi degrader non sono solo una soluzione per la resistenza mediata da AR‑V7; rappresentano anche una strategia più ampia “resistenza-proof” che mira a diverse varianti AR rilevanti contemporaneamente.

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