QL535: T-cell engager basato su CD2 mantiene attività antitumorale nei modelli di carcinoma prostatico avanzato

I T-cell engager diretti contro PSMA hanno incontrato difficoltà nei tumori solidi perché non attivano le cellule T in modo sufficientemente potente e perché le cellule immunitarie tendono a esaurirsi rapidamente. QL535 affronta questo problema aggiungendo un secondo segnale co-stimolatorio attraverso CD2, una molecola presente sulle cellule T e abbondantemente espressa nei tumori prostatici. I ricercatori hanno analizzato cellule immunitarie provenienti da 14 pazienti con carcinoma prostatico avanzato e hanno osservato che CD2 era espresso più diffusamente e a livelli più elevati rispetto a CD28, in particolare sulle cellule T citotossiche. Questa osservazione ha portato allo sviluppo di QL535 come molecola trispecifica che bersaglia simultaneamente PSMA sulle cellule tumorali, CD3 per attivare le cellule T e CD2 per fornire una stimolazione aggiuntiva.

Nei test in vitro, QL535 ha eliminato cellule tumorali PSMA-positive con efficacia comparabile ai sistemi basati su CD28, ma con un vantaggio importante: ha indotto un rilascio inferiore di citochine infiammatorie. In condizioni di stimolazione ripetuta utilizzando cellule immunitarie derivate da pazienti, QL535 ha mantenuto la capacità citotossica più a lungo rispetto ad altri sistemi concorrenti e ha mostrato segni di minore esaurimento delle cellule T. Questo aspetto è particolarmente rilevante nei tumori solidi, dove le cellule tumorali vengono esposte ripetutamente al sistema immunitario nel corso di settimane o mesi.

Nei modelli murini di carcinoma prostatico derivati da tumori umani, QL535 ha ridotto le dimensioni tumorali in modo dose-dipendente. Studi di sicurezza condotti su primati hanno indicato una buona tollerabilità del farmaco. Dopo la prima somministrazione, alcuni marcatori immunitari aumentavano temporaneamente per poi tornare ai livelli basali entro una settimana. Il numero di cellule T diminuiva inizialmente ma recuperava entro il settimo giorno. L’esposizione sistemica aumentava in modo prevedibile con la dose, suggerendo un intervallo terapeutico definito per futuri studi clinici.

La logica biologica appare coerente: QL535 sfrutta un pathway co-stimolatorio effettivamente presente in modo abbondante nei tumori prostatici, anziché introdurne uno artificiale. Mantiene l’attività citotossica delle cellule T anche in condizioni di stimolazione cronica tipiche del microambiente tumorale solido. Insieme al profilo di tollerabilità favorevole e alla marcata efficacia preclinica, QL535 rappresenta un potenziale avanzamento terapeutico per pazienti con malattia avanzata PSMA-positiva.

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