UPDATE: MRT-2359 nel carcinoma prostatico metastatico resistente alla castrazione

MRT-2359 è un composto sperimentale orale, biodisponibile, classificato come molecular-glue degrader diretto contro GSPT1, una proteina coinvolta nella terminazione della traduzione proteica.

Abbiamo parlato di questa nuova molecola in questo articolo appena un mese fa, e abbiamo già alcune buone notizie.

Nel carcinoma prostatico è studiata in combinazione con inibitori dell’asse del recettore degli androgeni (AR), in particolare nel carcinoma prostatico metastatico resistente alla castrazione (mCRPC), dove i dati delle fasi iniziali mostrano attività incoraggiante in pazienti fortemente pretrattati, soprattutto in quelli con mutazioni del recettore AR. MRT-2359 induce la degradazione di GSPT1 sfruttando il complesso cereblon-E3 ubiquitin ligasi, interrompendo la sintesi proteica nelle cellule tumorali dipendenti dalla forte domanda traduttiva guidata da MYC.

Il farmaco è attualmente valutato in uno studio di fase 1/2 nel mCRPC in combinazione con enzalutamide, un inibitore AR di seconda generazione. I dati intermedi e aggiornati della fine del 2025 e inizio 2026 evidenziano un segnale particolarmente forte nei pazienti con mutazioni AR.
In un piccolo sottogruppo di pazienti mCRPC fortemente pretrattati con mutazioni AR, gli aggiornamenti mostrano un tasso di risposta PSA del 100% (5 su 5 pazienti), con due risposte PSA90 e tre PSA50. Tutti e cinque i pazienti hanno ottenuto anche controllo della malattia secondo RECIST, inclusi due risposte parziali e tre pazienti con malattia stabile e riduzione misurabile delle lesioni. Tra 14 pazienti valutabili con mCRPC non neuroendocrino, il controllo della malattia è stato di circa il 64%, con riduzioni sia del PSA sia del carico tumorale in diversi pazienti. La popolazione era fortemente pretrattata, con la maggior parte dei pazienti già esposta a inibitori AR di seconda generazione, chemioterapia con tassani e/o terapia radioligandica.

Le analisi traslazionali indicano che MRT-2359 più enzalutamide porta a una marcata degradazione di GSPT1 e a una riduzione dell’espressione di AR, MYC e dei driver del ciclo cellulare correlati sia nei modelli preclinici sia nei modelli derivati da pazienti. Analisi RNA-sequencing e del DNA tumorale circolante suggeriscono che le risposte più forti si concentrano nei tumori con mutazioni AR o firme trascrizionali guidate da AR, fornendo un possibile schema di biomarcatori per lo sviluppo futuro. La combinazione sembra capace di superare alcuni meccanismi di resistenza agli inibitori dell’asse AR, incluse mutazioni del dominio di legame del ligando AR e alterazioni dei pathway di segnalazione AR comuni nelle fasi avanzate del mCRPC.

Sulla base di questi risultati iniziali, il programma di sviluppo verrà ampliato per testare MRT-2359 in combinazione con un altro inibitore AR di nuova generazione, apalutamide. Uno studio di fase 2 progettato per confermare il segnale valuterà MRT-2359 più apalutamide in un massimo di 25 pazienti con mCRPC con mutazioni AR, con avvio previsto nel terzo trimestre del 2026. Lo studio è progettato per valutare rapidamente efficacia e sicurezza, con endpoint primari che includono risposta PSA, risposta RECIST, durata della risposta, progression-free survival, radiographic progression-free survival e sicurezza complessiva.

Fonte.