²²⁵Ac‑RAX104: Un radioligando alpha PSMA di prossima generazione per il cancro alla prostata avanzato

RAX104 è una piccola molecola ligando progettata specificamente per mirare a PSMA, la proteina altamente espressa sulla superficie delle cellule di cancro alla prostata. Quando marcata con ²²⁵Ac, forma un radioligando che combina i vantaggi fisici dell’attinio-225 (alto trasferimento lineare di energia e un’emivita di 10 giorni) con un ligando ingegnerizzato per una migliore ritenzione tumorale. La molecola è stata sintetizzata e marcata con successo con ²²⁵Ac, ottenendo una purezza radiochimica superiore al 95% e rimanendo stabile per più di 110 ore, il che è importante per l’uso pratico in contesti preclinici e clinici.

Nei test biochimici, il precursore RAX104 ha mostrato un’affinità per PSMA circa 22 volte superiore rispetto al classico ligando PSMA‑617 (quello usato da Pluvicto), principalmente perché si dissocia più lentamente dal recettore. Ciò significa che rimane attaccato alle cellule tumorali più a lungo invece di disperdersi rapidamente nel flusso sanguigno. Nelle cellule di cancro alla prostata PC3 che sovraesprimono PSMA, ²²⁵Ac‑RAX104 ha anche mostrato un uptake cellulare e una internalizzazione marcatamente superiori rispetto a ²²⁵Ac‑PSMA‑617, confermando che il migliorato legame si traduce in una migliore consegna di radiazioni all’interno delle cellule.

Quando testato nei modelli xenograft 22Rv1 a bassa espressione di PSMA, ²²⁵Ac‑RAX104 ha consegnato più di tre volte più attività assorbita nei tumori rispetto a ²²⁵Ac‑PSMA‑617 nel tempo, mentre entrambi i radioligandi avevano un comportamento simile nel sangue. Ciò indica che il nuovo ligando concentra più radiazioni all’interno del tumore senza aumentare significativamente l’esposizione sistemica, che è esattamente ciò che si vuole per massimizzare l’efficacia mantenendo sotto controllo la tossicità. La più lunga emivita biologica di ²²⁵Ac‑RAX104 nei tumori significa anche che le particelle α vengono rilasciate in un periodo più lungo proprio dove sono necessarie, allineandosi bene con l’emivita fisica di 9,92 giorni di ²²⁵Ac.

In termini di effetto antitumorale, una singola dose da 14,8 kBq di ²²⁵Ac‑RAX104 ha prodotto una più forte inibizione della crescita tumorale e una sopravvivenza più lunga nel modello 22Rv1 rispetto a una dose cinque volte superiore di ²²⁵Ac‑PSMA‑617. Ciò suggerisce che ²²⁵Ac‑RAX104 può ottenere migliori outcome terapeutici a attività di radiazione molto inferiori, riducendo potenzialmente il rischio di effetti collaterali controllando la malattia più efficacemente. Nei topi ICR normali, il composto ha causato solo riduzioni transitorie e reversibili dei globuli bianchi, neutrofili e reticolociti, senza anomalie maggiori nella chimica del sangue, indicando un profilo di sicurezza relativamente favorevole a queste dosi.

Ciò ha portato alla proposta di un trial su iniziativa dello sperimentatore in uomini con mCRPC, mirato a generare dati di dosimetria umana e sicurezza per guidare lo sviluppo clinico futuro.

Fonte.