HLX3902: Un engager di cellule T trispecifico che rimodella il “deserto immunitario” nel cancro alla prostata

HLX3902 è un engager di cellule T trispecifico STEAP1×CD3×CD28 sviluppato come potenziale immunoterapia first-in-class per il cancro alla prostata.
I tumori prostatici sono in gran parte “freddi” dal punto di vista immunologico. Il microambiente è immunosoppressivo, le cellule T sono scarse nella massa tumorale e quelle che infiltrano si esauriscono rapidamente dopo l’attivazione. I TCE bispecifici CD3-only classici possono costringere le cellule T a riconoscere le cellule tumorali, ma forniscono solo il trigger iniziale (Segnale 1) attraverso il complesso TCR–CD3, senza il Segnale 2 costimolatorio sostenuto che normalmente proviene da CD28. Senza quel secondo segnale, la risposta è transitoria e le cellule scivolano verso l’esaurimento piuttosto che verso una memoria duratura.

HLX3902 è costruito per cambiare questa dinamica. Lega simultaneamente tre target: STEAP1 sulla superficie delle cellule tumorali prostatiche, CD3 sulle cellule T e CD28 sulle stesse cellule T, agendo efficacemente come un ponte molecolare che mette il sistema immunitario in contatto diretto e ricco di segnali con il tumore. STEAP1 è una scelta strategica: è altamente e costantemente espresso sulle cellule epiteliali prostatiche attraverso gli stadi della malattia, inclusa la malattia castration-resistente e metastatica, rendendolo un aggancio stabile per il targeting prostatico-specifico. Legando STEAP1 e CD3 nello stesso costrutto, HLX3902 forza la formazione di sinapsi immunologiche tra qualsiasi cellula T disponibile e le cellule tumorali prostatiche, innescando un’attività citotossica immediata contro i target STEAP1-positivi.

In vitro, HLX3902 guida una robusta uccisione tumorale target-dipendente a rapporti cellule T/tumore molto bassi, con una maggiore proliferazione delle cellule T e un pool più ampio di cellule T CD8 memory-like rispetto a costrutti bispecifici CD3-only o anche a combinazioni di molecole separate che coinvolgono CD3 e CD28. Negli esperimenti di stimolazione ripetuta, le cellule T trattate con HLX3902 mantengono la funzione citotossica su più cicli di esposizione antigenica, segnalando che il segnale CD28 integrato le aiuta a resistere all’esaurimento e mantenere la resistenza funzionale. In modelli di topo umanizzati con xenograft derivati da cancro alla prostata esprimenti STEAP1 e xenograft derivati da pazienti più clinicamente rilevanti, HLX3902 raggiunge un controllo tumorale profondo e sostenuto dopo una singola somministrazione a bassa dose. I tumori mostrano una maggiore infiltrazione di cellule T, livelli più alti di marker di attivazione e un CD8 intratumorale persistente.

La sottomissione dell’IND per HLX3902, per iniziare i trial clinici, è prevista nel Q1 2026.

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