Risultati di Fase 1 HITMAN-PC: Idrossiclorochina + SUBA-Itraconazolo stabilizza la recidiva biochimica del cancro alla prostata

Il trial HITMAN-PC rappresenta un approccio metabolico mirato alla gestione della recidiva biochimica nel cancro alla prostata, combinando idrossiclorochina (HCQ) e SUBA-itraconazolo (SI) per disturbare la funzione lisosomiale e il trafficking del colesterolo nella malattia ormono-sensibile. In questo studio di fase 1 a escalation di dose, 11 uomini (età mediana 73, PSA basale 4,4 ng/mL, tempo di raddoppiamento del PSA 5,3 mesi) hanno ricevuto SI fisso a 150 mg due volte al giorno con HCQ escalante fino a 600 mg due volte al giorno. Non si sono verificate tossicità dose-limitanti al di sotto di HCQ 600 mg BD (dove sono emersi due eventi di grado 3, diarrea ed elevazione ALT).

Sebbene nessun paziente abbia raggiunto un calo del PSA ≥50%, il regime ha stabilizzato efficacemente la malattia, producendo una sopravvivenza libera da progressione del PSA (PSA-PFS) mediana di 5,5 mesi e un tempo all’ADT di 14,3 mesi che supera i tipici tempi di raddoppiamento non trattati (basali 5,3 mesi), implicando un controllo della malattia in questa coorte ad alto rischio. La sopravvivenza libera da metastasi a 15,9 mesi supporta il potenziale di posticipare la terapia sistemica nella recidiva ormono-sensibile.
Questi outcome suggeriscono un controllo significativo in un gruppo ad alto rischio in attesa di un intervento aggressivo. Il profiling lipidomico completo ha rivelato 240 cambiamenti associati al trattamento, in particolare nelle specie di sfingomielina e triacilglicerolo che correlavano con la PSA-PFS, fornendo evidenza farmacodinamica del coinvolgimento del target e potenziali biomarcatori per la selezione dei pazienti in studi futuri.

NOTA: Senza un braccio di controllo o confronti statistici, questi parametri suggeriscono il coinvolgimento del target (tramite cambiamenti lipidici) ma nessuna chiara superiorità rispetto alla sorveglianza, sottolineando la necessità di una randomizzazione di fase 2 per dimostrare il beneficio di ADT ritardato (14,3 mesi qui).

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