ASTX295 + Olaparib: Una strategia mirata per cancri BRCA2-mutati e TP53-wild-type

ASTX295 è un farmaco sperimentale anticancro che funziona attivando una potente proteina soppressore tumorale chiamata p53 nelle cellule tumorali che hanno ancora una versione normale del gene TP53. In molti cancri, p53 non è rotto ma è mantenuto spento da un’altra proteina chiamata MDM2, che tagga costantemente p53 per la distruzione. ASTX295 blocca l’interazione tra p53 e MDM2, così p53 si accumula all’interno della cellula e diventa attiva. La p53 attivata accende un insieme di geni che decidono cosa la cellula deve fare in risposta allo stress, inclusa la fermata del ciclo cellulare, l’entrata in dormienza permanente o l’innesco della morte cellulare programmata, nota anche come apoptosi.

Nei tumori dove TP53 è wild-type, ASTX295 può spingere le cellule tumorali verso l’apoptosi quando sono già sotto stress, ad esempio da danno al DNA. Da sola, ASTX295 ha mostrato attività antitumorale, ma il suo effetto come singolo agente è stato modesto nei trial clinici. Tuttavia, quando combinata con altri farmaci che aumentano il danno al DNA o bloccano la riparazione del DNA, la sinergia diventa molto più forte. Una delle combinazioni più promettenti è con l’inibitore PARP olaparib. Gli inibitori PARP prevengono la riparazione di rotture a singolo filamento del DNA, che vengono convertite in rotture a doppio filamento durante la replicazione del DNA, specialmente nelle cellule con defetti nella ricombinazione omologa, come i tumori BRCA2-mutati. Ciò crea danno al DNA persistente che attiva fortemente p53.

Nelle cellule TP53-wild-type, l’inibizione PARP da sola può accendere p53 e guidare l’arresto del ciclo cellulare mediato da p21, che spesso permette alle cellule di sopravvivere e recuperare. Quando si aggiunge ASTX295, p53 non può essere spento da MDM2, quindi la sua attività rimane alta mentre la cellula è sotto forte stress genotossico. Questa combinazione sposta l’equilibrio dalla sopravvivenza all’apoptosi, portando a significativamente più morte cellulare tumorale rispetto a ciascun farmaco da solo. Studi preclinici usando schermi genome-wide drug-CRISPR hanno mostrato che componenti delle vie di riparazione del DNA, inclusa PARP1, sensibilizzano fortemente le cellule a ASTX295. Un pipeline di biomarcatori proprietario chiamato PRIME ha identificato una robusta sinergia di combinazione e ridotta vitalità specificamente nelle linee cellulari di tumori solidi BRCA2-mutati trattati con ASTX295 più olaparib.

Nei modelli animali, ASTX295 combinato con olaparib ha dimostrato attività antitumorale superiore in xenograft BRCA2-mutati e TP53-wild-type, inclusi tumori derivati da linee cellulari e da pazienti. La combinazione produce un controllo più lungo della crescita tumorale e persino regressioni tumorali a dosi ben tollerate, suggerendo che possa essere sia efficace che gestibile nei pazienti. Ciò ha portato allo sviluppo di MOS101, un programma clinico che abbina ASTX295 con olaparib in tumori solidi selezionati per biomarcatori, con focus su pazienti i cui cancri hanno TP53 intatto e difetti nella ricombinazione omologa, come mutazioni BRCA2.

Il motivo per cui questa strategia è limitata ai tumori TP53-wild-type è che l’intero meccanismo dipende da p53 funzionale. Se TP53 è mutato o assente, bloccare MDM2 non può ripristinare l’attività soppressore tumorale normale, quindi ASTX295 ha poco o nessun effetto. Dati da lavoro in vitro e clinico iniziale (trial Fase 1 – NCT03975387) mostrano che ASTX295 è altamente attivo nelle cellule TP53-wild-type ma mostra attività minima nelle linee TP53-mutate, rafforzando la necessità di una selezione attenta dei pazienti.

Nel complesso, ASTX295 rappresenta un antagonista MDM2 di prossima generazione che mira a sfruttare una vulnerabilità fondamentale nei cancri TP53-wild-type: la loro dipendenza da MDM2 per mantenere p53 sotto controllo. Combinando ASTX295 con agenti dannosi al DNA o bloccanti della riparazione, i ricercatori sperano di spingere le cellule tumorali stressate oltre il limite nell’apoptosi piuttosto che semplicemente arrestarle, potenzialmente portando a risposte più profonde e durature in pazienti selezionati con cura.

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