Correlati immuno-trascriptomici della risposta a PRRT con emissioni alpha versus beta nei tumori neuroendocrini

La terapia con radiopeptide recettore (PRRT) sta sendo usata più spesso per trattare certi tumori solidi, come i tumori neuroendocrini che esprimono recettori della somatostatina e alcuni cancri alla prostata. Una forma di PRRT usa un farmaco emettitore beta (177Lu‑DOTATATE), che è il trattamento standard attuale per molti di questi tumori neuroendocrini. Un altro approccio più nuovo usa un farmaco emettitore alpha (212Pb‑DOTAMTATE), che consegna un tipo diverso di radiazione con effetti più intensi e localizzati sulle cellule tumorali e il loro ambiente.

Entrambi i tipi di PRRT uccidono le cellule tumorali danneggiando il loro DNA, ma influenzano anche il sistema immunitario nel corpo. I ricercatori volevano vedere come il trattamento con l’emetitore alpha cambia il sistema immunitario rispetto all’emetitore beta, e come questi cambiamenti si relazionano alla risposta dei pazienti al trattamento. Per farlo, hanno raccolto campioni di sangue intero da pazienti prima e durante la terapia e usato una piattaforma di analisi RNA specializzata per esaminare i cambiamenti nei geni correlati all’immunità nel tempo.

Lo studio ha trovato che la terapia con emettitore alpha ha causato forti cambiamenti nel profilo genico immunitario del sangue nei pazienti che hanno ottenuto una risposta completa o parziale. Questi cambiamenti sono iniziati a comparire circa otto settimane dopo la prima infusione e potevano ancora essere rilevati fino a sei mesi dopo la fine del trattamento. Tra i responders, il pattern di cambiamenti genici era abbastanza simile, suggerendo un programma di attivazione immunitaria consistente. Al contrario, la stessa terapia nei non-responders ha prodotto segnali immunitari più deboli e meno consistenti. Rispetto ai pazienti trattati con l’emetitore beta, l’emetitore alpha ha indotto pattern di regolazione genica sia più forti che diversi, specialmente nelle vie relazionate a infiammazione e morte cellulare.

A livello cellulare, l’emetitore alpha ha innescato aumenti precoci di specie reattive dell’ossigeno, risposte al danno al DNA e segnali per apoptosi, insieme a segni di infiammazione e reclutamento aumentato di monociti—cellule immunitarie che aiutano a modellare reazioni immunitarie più ampie. I dati hanno anche mostrato due onde di cambiamenti genici correlati all’immunità nel tempo, che potrebbero riflettere che alcuni pazienti rispondono precocemente e altri più tardi, con tempistiche diverse nell’attivazione del loro sistema immunitario.

Entrambi i farmaci hanno causato linfopenia, ovvero un calo dei linfociti circolanti, con le cellule B particolarmente colpite. Tuttavia, questa linfopenia era generalmente più pronunciata nei pazienti trattati con l’emetitore beta. Ciò suggerisce che mentre entrambe le terapie compromettono alcuni aspetti del sistema immunitario, l’emetitore beta può avere un effetto soppressivo più forte sulle cellule linfoidi, mentre l’emetitore alpha combina uccisione tumorale guidata da danno al DNA con una risposta immunitaria infiammatoria e monocyte-driven più organizzata e precoce in coloro che beneficiano.

Nel complesso, questi risultati mostrano che i cambiamenti nel profilo genico immunitario del sangue possono riflettere quanto bene un paziente sta rispondendo alla terapia radioligando. L’analisi RNA del sangue intero agisce come una biopsia liquida, catturando come il sistema immunitario viene spinto e modellato da ciascun tipo di radiazione. I dati supportano l’idea che la PRRT emettitrice alpha inneschi una firma di attivazione immunitaria più coerente e intensa nei responders, mentre la PRRT emettitrice beta induce cambiamenti più ampi ma meno strutturati e una perdita linfocitaria più profonda. Questo tipo di profilazione immunofarmacodinamica potrebbe aiutare a identificare biomarcatori per prevedere quali pazienti risponderanno e guidare decisioni su quale tipo di PRRT usare o se combinarla con altri trattamenti immunitari.

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